甘毒清散抗HBV作用的临床与实验研究

一、肝毒清散剂抗HBV作用的临床与实验研究（论文文献综述）

黄宇^[1]（2018）在《恩替卡韦联合肝宁方治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床观察》文中提出目的:通过观察恩替卡韦联合肝宁方治疗乙肝肝纤维化的临床疗效,评价中药肝宁方的临床疗效及安全性,并尝试对其治疗乙肝肝纤维化的作用机理进行初步探讨和阐释,寻求中西医结合防治肝纤维化和降低肝硬化发生率的有效方法。方法:90例符合标准的慢性乙型肝炎肝纤维化受试者据随机数表法随机分为中西医结合治疗组（A组）、西医对照组（B组）和中医对照组（C组）各30例,A组受试者给予恩替卡韦分散片0.5mg/d口服,同时服用肝宁方;B对照组受试者只给予恩替卡韦分散片0.5mg/d口服,C对照组只给予服用肝宁方;三组受试者前期均给予保肝降酶药物治疗,疗程为6个月。采用量表方法分别对三组受试者治疗前、治疗后心理状态、社会功能和中医证候积分等进行评测,同时收集三组基本人口学资料,治疗前、治疗后生化指标（病毒学、肝功能和肝纤四项）、肝硬化发生率、安全系数及不良反应等进行比较分析。运用SPSS19.0统计学软件对各项指标数据进行对比分析,计量资料以均数±标准差表示,两均数的比较采用t检验,P<0.05表示差异有统计学意义。结果:1.心理状态评分改善情况比较:组内比较:三组受试者治疗后各项目评分结果均较治疗前有所下降,且差异有统计学意义（P均<0.05）;组间比较:中西医结合治疗组较西医对照组和/或中医对照组改善心理状态效果明显,且差异有统计学意义（P均<0.05）。2.社会功能评分（SDSS总分）改善情况比较:组内比较:三组受试者治疗后SDSS总分均较治疗前有所下降,且差异有统计学意义（P均<0.05）;组间比较:中西医结合治疗组较西医对照组和/或中医对照组改善SDSS总分效果明显,且差异有统计学意义（P均<0.05）。3.中医症候评分改善情况比较:在中医症候疗效方面,经X2检验,三组受试者愈显率（痊愈+显效）比较差异有统计学意义（X2=13.441,P=0.001<0.05）,且在三组受试者中,中西医结合治疗组改善受试者中医症候疗效最明显。在中医症候积分及总积分方面,组内比较:三组受试者治疗后各中医症候积分及总积分均较治疗前有所下降,且差异有统计学意义（P均<0.05）;组间比较:中西医结合治疗组较西医对照组和/或中医对照组改善中医症候效果明显,且差异有统计学意义（P均<0.05）。4.肝组织纤维化分期（Ishak评分系统）有效率改善情况比较:在各主要生化指标方面:组内比较:三组受试者治疗后各主要生化指标均较治疗前明显改善,且差异有统计学意义（P均<0.05）;组间比较:中西医结合治疗组较西医对照组和/或中医对照组改善主要生化指标效果明显,且差异有统计学意义（P均<0.05）。在肝组织纤维化分期疗效方面:经X2检验,三组受试者总有效率（显效+有效）比较差异有统计学意义（X2=6.473,P=0.039<0.05）,且在三组受试者中,中西医结合治疗组改善受试者肝组织纤维化分期疗效最明显。5.B超分级有效率改善情况比较:经X2检验,三组受试者总有效率（显效+有效）比较差异有统计学意义（X2=7.401,P=0.025<0.05）,且在三组受试者中,中西医结合治疗组改善受试者B超分级疗效最显着。6.FibroScan有效率比较:经X2检验,三组受试者总有效率（显效+有效）比较差异有统计学意义（X2=6.547,P=0.038<0.05）,且在三组受试者中,中西医结合治疗组改善受试者FibroScan疗效最明显。结论:恩替卡韦联合肝宁方治疗慢性乙型肝炎肝纤维化整体疗效好、安全性可靠,可明显改善受试者一般情况、临床症状以及肝纤维化指标,延缓甚或阻滞肝纤维化向肝硬化的发展进程,通过中西医优势互补实现综合兼顾、辨证施治,为开发和应用全新的中医药和民族医药、为防治慢性乙型肝炎肝纤维化向肝硬化发展提供了前所未有的临床思路和治疗方案,可在临床上加以推广应用。

黄宇,邓鑫,梁健^[2]（2018）在《中西医结合药物治疗乙肝肝纤维化的研究进展》文中认为尽管目前已有诸多关于中西医结合治疗肝纤维化的综述文章,但多是分别单纯的罗列出中医和西医各自的治疗进展,尚未有真正研究"中西医结合"者。而纯粹从药物角度出发,仅针对乙肝肝纤维化的文章更是罕有。该文从临床应用角度出发,综述近十年来运用中西医结合药物治疗乙肝肝纤维化的研究进展,将历年来各家各门的经验方法加以分类、归纳和总结,最终得以把握其历史脉络,并预测其发展方向。传统经方联合有效抗病毒药物是当今研究中西医结合药物治疗乙肝肝纤维化的热点和重点,而中药单体联合应用核苷酸类似物则是其中卓有成效的方法,无疑是今后抗乙肝肝纤维化的必然趋势。

贺松其^[3]（2007）在《瘦素调控大鼠肝纤维化的信号转导机制及保肝宁的干预作用》文中研究说明科研工作来源:国家自然基金资助项目（30672769）;广东省中医药局资助项目（1050128）。研究背景:肝纤维化（hepatic fibrosis,HF）主要是由肝脏内细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的合成大于降解,致使ECM在肝脏内过度沉积所致。它是大多数慢性肝病所共有的病理特征,也是慢性肝炎、肝硬化等进一步发展、恶化的重要中间环节。据统计,我国患慢性乙型肝炎的病人超过3000万,每年死于肝炎后肝硬化者有40万人,而治愈肝硬化的唯一途径是阻断肝纤维化。迄今为止,全世界包括我国在内的国家尚没有批准一个抗纤维化西药,中医药抗肝纤维化的实验和临床研究已凸现其特有的优势,其中尤以复方中药抗肝纤维化的多靶点治疗作用更为引人注目。我们在全面认识慢性肝病肝纤维化病因病机的基础上,研制出抗肝纤维化新方保肝宁,它寓疏肝解郁、益气健脾;活血化瘀、软坚散结;兼清热利湿解毒等重要治法于一体,应用于临床,疗效卓着。在国家自然科学基金、广东省自然科学基金的资助下,我们开展了保肝宁抗肝纤维化的信号转导机制研究。保肝宁抑制HSC增殖作用可能与NF-κB信号转导通路有关,保肝宁能明显降低HSC细胞NF-κB的表达及IκB的磷酸化。瘦素（Leptin）是新发现的促肝纤维化的细胞因子,目前对瘦素促肝纤维化的分子机制研究,国外刚刚起步,国内相关文献报道更加少有。因此,我们认为系统的研究瘦素及其信号转导机制,并在此基础上探讨中药保肝宁对瘦素、瘦素受体及受体后介导的信号转导通路的影响,有助于进一步阐明其抗肝纤维化的作用途径和作用靶点,为保肝宁防治和逆转肝纤维化提供更加充分的理论依据,同时,对于深化和完善肝纤维化的机制研究具有十分重要的理论意义。目的和意义:探讨保肝宁抗肝纤维化的分子机制,为保肝宁应用于临床提供充分的理论依据,为开发抗肝纤维化新药保肝宁奠定坚实的理论基础。研究方法:以复合因素诱导的肝纤维化模型大鼠为研究对象,观察保肝宁（方药由黄芪、桃仁、丹参、黄芩、鳖甲等组成）对模型大鼠瘦素及其信号转导通路的影响。50只Wistar大鼠随机分为5组,即正常对照组（A组）、模型组（B组）、秋水仙碱组（C组）、保肝宁大剂量组（D组）、保肝宁中剂量组（E组）。除A组外,其余大鼠于实验第1d每只皮下注射40%（体积分数）CCl4花生油0.5ml·100g-1;以后每3日注射0.3ml·100g-1。除A组外,各组均以普通饲料喂养,并以5%乙醇为饮料。A组注射等量花生油,进食普通饲料并自由饮水。各组从造模第2天开始,每日给相应药物灌胃,C组每日灌服秋水仙碱0.011mg·100g-1,D、E组分别每日灌服保肝宁3.54g·100g-1、1.77g·100g-1,B组及A组灌以等量蒸馏水作对照。第6厨末,处死动物,取血和肝组织备用。取新鲜肝组织梯度置于-70℃中保存,用于蛋白印迹实验（Western blotting analysis）;一部分肝组织固定于10%中性福尔马林溶液,肝组织常规脱水,石蜡包埋,切片厚5μm,做光镜观察和免疫组化用;血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）活性;总胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）采用全自动生化分析仪检测;放免法测定血清瘦素（Leptin）水平;光学显微镜下观察肝组织病理学变化;免疫组织化学技术检测瘦素（Leptin）及瘦素受体（OB-Rb）等的表达水平;应用蛋白印迹试验（Western blotting analysis）检测瘦素受体（OB-Rb）,JAK2（Janus激酶,Januskinase）和转录活化因子（STAT3）蛋白的表达水平以及它们的磷酸化水平。统计学处理:计量资料用平均值±标准差（x±s）表示,数据处理采用SPSS14.0统计软件包进行单因素方差分析（one-way ANOVA）。研究内容和过程:1.观察保肝宁对模型大鼠的症状、体征及肝、脾指数的影响模型组大鼠精神不振、消瘦、厌食,饮水减少,大便稀溏,小便色黄而少;肝脏表面较正常组欠光滑,颜色浅,边缘钝,质地硬,部分标本表面凹凸不平,呈小结节状;脾脏明显肿大,呈暗红色。各药物组大鼠精神状态、毛色泽、饮食饮水、排便等一般情况均明显改善,以保肝宁各组改善情况为佳。在增加体重方面,与模型组比较,秋水仙碱、保肝宁大、中剂量均能显着增加大鼠体重（P＜0.05、P＜0.01、P＜0.01）;各药物组比较差异无显着性意义（p＞0.05）。各药物组大鼠肝脏表面较光滑,颜色较红;脾脏与正常组大鼠相比较无明显差异。与正常组比较,模型组、各药物组肝指数均明显增加,差异有非常显着性意义（P均＜0.01）,模型组脾脏指数亦明显升高,差异有非常显着性意义（P均＜0.01）;与模型组比较,各药物组均能显着降低模型大鼠肝、脾指数,差异有显着性意义（P均＜0.01）;其中,保肝宁大剂量组降低肝指数的作用明显优于秋水仙碱组,差异有显着性意义（p＜0.05）。2.观察保肝宁对肝纤维化大鼠肝组织形态学的影响光镜观察显示:模型组正常肝小叶结构破坏,肝索排列紊乱,可见肝细胞点状坏死,肝细胞空泡变性散在分布,间质增生明显,胶原纤维构成的纤维间隔形成,形成较多完整的假小叶。各药物组肝小叶样结构明显改善,胶原纤维间隔较少,肝细胞坏死、炎性细胞浸润少见,但极少数大鼠仍有不完全性假小叶。3.保肝宁对模型大鼠血清肝功能、血脂的影响与正常组比较,模型组血清ALT、AST、AST/ALT比值均明显升高（P均＜0.01）,各药物组ALT、AST水平亦明显升高（P均＜0.01）;与模型组比较,各药物组血清ALT、AST活性明显下降,差异有非常显着性意义（P均＜0.01）,保肝宁中剂量组AST/ALT比值也明显下降,差异有显着性意义（P＜0.05）;保肝宁大剂量组降低AST作用明显优于秋水仙碱（P＜0.05）。与正常组比较,模型组及各药物组血清TC、TG水平明显下降,差异有非常显着性意义（P＜0.01）;与模型组比较,保肝宁大、中剂量组血清TC、TG水平明显升高,差异有非常显着性意义（P均＜0.01）。其中,保肝宁大剂量升高TC作用明显明显优于秋水仙碱组（P＜0.05）,保肝宁大、中剂量组升高TG作用均明显优于秋水仙碱组（P均＜0.05）。4.保肝宁对模型大鼠血清瘦素（Leptin）水平的影响与正常组比较,模型组及各药物组血清Leptin水平明显升高,差异有非常显着性意义（P＜0.01）;与模型组比较,各药物组则明显下降（P＜0.01、P＜0.01、P＜0.05）;各药物组降低Leptin作用,差异无显着性意义（P＞0.05）。5.保肝宁对肝纤维化大鼠肝组织瘦素（Leptin）及瘦素受体（OB-Rb）的影响（1）Leptin的表达:正常组肝细胞内呈阴性或极弱阳性表达,偶见于汇管区、小叶中央静脉周围及肝索Disse腔间隙中。模型组肝内Leptin表达明显增强,数目增多,呈棕黄色胞质型分布;小叶中央静脉周围、汇管区及肝小叶内均有大量条索状、星芒状瘦素阳性表达,高倍镜下,阳性表达主要分布于HSC胞质中。各药物组阳性染色程度较模型组明显减轻,阳性细胞数目减少。统计学显示,与正常组比较,模型组、各药物组Leptin表达明显增多,差异有非常显着性意义（P＜0.01）;与模型组比较,各药物组均可以降低Leptin的表达,差异有显着性意义（p＜0.01）;各药物组两两比较差异无显着性意义（P＞0.05）。（2）OB-Rb表达:正常组肝细胞内呈阴性或极弱阳性表达,偶见于汇管区、小叶中央静脉周围及肝索Disse腔间隙中。模型组肝内表达明显增强,数目增多,呈棕黄色胞质型分布;高倍镜下,阳性表达主要分布于非实质细胞（包括肝星状细胞、窦内皮细胞、枯否细胞等）胞质及胞膜上,部分可定位于核。统计学显示,与正常组比较,模型组、各药物组OB-Rb表达明显增多,差异有显着性意义（P均＜0.01）;与模型组比较,各药物组OB-Rb表达均无明显变化,差异无显着性意义（P均＞0.05）;各药物组OB-Rb的表达两两比较差异无显着性意义（P＞0.05）。6.保肝宁对肝纤维化大鼠肝组织瘦素受体（OB-Rb）及其JAK2-STAT3信号转导通路的影响（1）OB-Rb、JAK2、STAT3蛋白表达。用Western Blot法检测肝脏组织细胞内OB—-b、JAK2、STAT3蛋白表达情况,正常组蛋白表达量最少,保肝宁和秋水仙碱处理组蛋白条带颜色均较浅,模型组条带颜色最深。与正常组比较,模型组、保肝宁大、中剂量组和秋水仙碱组OB-Rb、JAK2、STAT3蛋白程度均增高;与模型组相比,各药物组的OB-Rb、JAK2、STAT3蛋白表达显着降低;保肝宁大、中剂量组和秋水仙碱组相比,OB-Rb、JAK2、STAT3蛋白显着降低。（2）JAK2、STAT3蛋白磷酸化水平。用Western Blot法检测肝脏组织细胞内JAK2、STAT3蛋白磷酸化水平,正常组蛋白磷酸化水平最低,保肝宁和秋水仙碱处理组蛋白条带颜色均较浅,模型组条带颜色最深。与正常组比较,模型组、各药物组P-JAK2、P-STAT3蛋白表达水平均增高;与模型组相比,各药物组的P-JAK2、P-STAT3蛋白表达显着降低;保肝宁大、中剂量组和秋水仙碱组相比,P-JAK2、P-STAT3蛋白水平显着降低。结论:保肝宁能有效的阻止模型大鼠肝纤维化进程,其作用机制为:1.保肝宁可以有效的改善肝纤维化模型大鼠的一般情况:如改善模型大鼠的精神状况,增加体重,改善食欲和饮水等症状,提高大鼠生存质量;显着降低模型大鼠肝、脾指数。2.形态学观察表明保肝宁能明显改善破坏的肝小叶结构,减轻纤维组织增生;明显减少胶原纤维间隔、肝细胞坏死以及炎性细胞的浸润等。3.保肝宁明显降低纤维化模型大鼠血清ALT、AST含量,TG、TC水平明显升高,提示保肝宁能有效减轻炎症反应,调节血脂水平,保护肝细胞,从而抑制早期肝纤维化的启动。4.保肝宁明显降低纤维化模型大鼠血清Leptin水平,有效的阻止了Leptin与OB-Rb结合而发挥的诱导HSC活化和增殖作用。5.保肝宁明显抑制纤维化模型大鼠肝组织Leptin的表达,明显减轻Leptin阳性染色程度,减少阳性细胞数目,提示Leptin是保肝宁抗肝纤维化的作用靶点之一。6.保肝宁有效抑制纤维化模型大鼠肝组织OB-Rb以及其信号转导分子JAK2、STAT3的蛋白表达,显着降低JAK2、STAT3蛋白磷酸化水平,提示保肝宁具有抑制OB-Rb及其信号转导作用,这可能是其抗肝纤维化的分子机制之一。综上所述,保肝宁具有综合抗肝纤维化的药理作用,其作用机制为多途径、多靶点。抑制Leptin的表达、抑制OB-Rb及其JAK2/STAT3信号转导通路,可能是其抗肝纤维化的分子机制之一。而这一机制与抑制炎症反应,调节血脂水平,保护肝细胞,减少细胞因子所产生的瀑布效应,从而抑制肝纤维化的启动密切相关。

彭齐荣,谢庆,刘树人,李灼亮,张宜俊^[4]（2001）在《肝毒清散剂抗HBV作用的临床与实验研究》文中认为

二、肝毒清散剂抗HBV作用的临床与实验研究（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、肝毒清散剂抗HBV作用的临床与实验研究（论文提纲范文）

（1）恩替卡韦联合肝宁方治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床观察（论文提纲范文）

（2）中西医结合药物治疗乙肝肝纤维化的研究进展（论文提纲范文）

（3）瘦素调控大鼠肝纤维化的信号转导机制及保肝宁的干预作用（论文提纲范文）

四、肝毒清散剂抗HBV作用的临床与实验研究（论文参考文献）

• [1]恩替卡韦联合肝宁方治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床观察[D]. 黄宇. 广西中医药大学, 2018(01)
• [2]中西医结合药物治疗乙肝肝纤维化的研究进展[J]. 黄宇,邓鑫,梁健. 辽宁中医杂志, 2018(04)
• [3]瘦素调控大鼠肝纤维化的信号转导机制及保肝宁的干预作用[D]. 贺松其. 第一军医大学, 2007(09)
• [4]肝毒清散剂抗HBV作用的临床与实验研究[J]. 彭齐荣,谢庆,刘树人,李灼亮,张宜俊. 肝脏, 2001(S1)

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