一、不同病理分型肝癌组织甲胎蛋白分泌能力的研究（论文文献综述）
梁星辰[1]（2021）在《外周血清IGF-1、IGFBP-3的检测对原发性肝癌患者的临床诊断意义》文中认为目的:探讨原发性肝癌患者、肝硬化患者、健康人群的外周血清IGF-1、IGFBP-3的水平表达变化,以探索其对原发性肝癌的临床早期诊断意义。方法:收集2016年12月-2019年12月期间于新疆生产建设兵团医院、新疆医科大学第一附属医院首次诊断的原发性肝癌患者（A组）,肝硬化患者（B组）及健康体检成人（C组）。进行检测各组间血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、血清胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）、甲胎蛋白（AFP）的水平进行测定和记录,并就所有临床资料及血清学数据进行统计学分析。结果:共收集研究对象105例,其中A组35例,男性24例,女性11例,平均年龄为（55.14±10.18）岁,AST为（65.88±16.83）U/L,ALT为（61.01±13.70）U/L;B组共35例,其中男性20例,女性15例,平均年龄为（60.94±10.79）岁,AST为（38.61±14.60）U/L,ALT为（44.84±11.69）U/L;C组共35例,男性22例,女性13例,平均年龄为（56.66±11.24）岁,AST为（25.25±10.61）U/L,ALT为（27.13±8.04）U/L。各组间年龄和性别无统计学差异（P>0.05）,AST和ALT具有统计学差异（P<0.05）。经分析得出:（1）三组的血清IGF-1水平均呈偏态分布,C组血清IGF-1水平较A、B两组高;（2）A组的血清IGFBP-3水平呈正态分布,B、C的血清IGFBP-3水平均呈偏态分布,C组血清IGFBP-3水平较A、B两组高;（3）A、B、C三组中IGF-1浓度中位数分别是77.8（27.2,105.0）、34.5（77.9,112.4）、64.4（139.2,203.6）;A、B、C三组中IGFBP-3浓度中位数分别是1.3（1.8,3.1）、1.6（3.8,5.4）、3.8（5.0,8.8）,组间两两比较IGF-1、IGFBP-3浓度差异具有统计学意义（P<0.05）;（4）血清IGF-1、IGFBP-3在肝癌中的敏感度依次为88.6%,97.1%,特异度依次为77.1%,82.9%。ROC曲线下面积依次为0.895,0.880。约登指数分别为依次为0.657、0.800。（5）各组间IGF-1与AFP相关性分析显示相关系数分别为r=-0.047,p=0.790、r=-0.155、p=0.373,r=-0.166,p=0.341;IGFBP-3与AFP的相关性分析依次为r=0.014,p=0.938、r=--0.292,P=0.089、r=-0.288,p=0.093。三组研究对象的血清IGF-1、IGFBP-3与AFP均无相关性（P>0.05）。结论:（1）原发性肝癌患者外周血清中IGF-1、IGFBP-3的浓度均低于肝硬化患者及健康人,肝硬化及原发性肝癌之间有差异,可作为肝硬化进展为肝癌及肝癌早期诊断的研究指标之一。（2）外周血清IGF-1、IGFBP与AFP水平无相关性,IGF-1、IGFBP-3联合AFP检测或具有一定意义。
陈若楠[2]（2021）在《基于转录组的肝细胞癌G1-G6分子分型对其生物学行为和临床病理特征的预测价值》文中研究指明研究目的分析和探讨我国人群中基于转录组的肝细胞癌G1-G6分子分型对其生物学行为和临床病理特征的预测价值,同时重点研究与预后相关的危险因素,借此从肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）患者中筛选出复发和死亡风险率较高的群体,制定相应的个体化治疗方案,达到降低复发率及死亡率的临床应用价值。研究方法1、筛选107例2014年1月至2017年12月在福建医科大学孟超肝胆医院以肝癌切除术为首次治疗手段的原发性HCC患者,符合纳入标准并配有详细的临床资料和随访信息,用于回顾性队列研究。检测HCC患者G1-G6分子分型16个预测基因的表达,并代入由Boyault等人构建的数学模型中得出分型结果。2、整理HCC患者的临床病理资料和随访信息,使用卡方检验分析G1-G6分子分型与肿瘤生物学行为、患者临床特征、病理分型和血清标志物水平的相关性,使用Kaplan-Meier法及Cox回归评估G1-G6分子分型在HCC复发和临床预后中的意义。3、根据分子分型结果,使用随机分层抽样方法从福建HCC队列中抽取58例患者的石蜡包埋组织样本作为供体蜡块制作组织芯片。4、使用实时荧光定量聚合酶链反应（Quantitative real-time polymerase chain reaction,qPCR）、蛋白质印迹法（Western blot,WB）和免疫组织化学（Immunohistochemistry,IHC）等方法检测G1-G6分子分型16个预测基因、程序性死亡受体配体1（Programmed death-ligand 1,PD-L1）、Wnt/β-catenin信号通路相关分子、上皮细胞-间充质转化（Epithelial-mesenchymal transition,EMT）相关分子、肝癌干性相关分子在患者癌组织和癌旁肝组织中的表达,验证G1-G6分子分型法在我国人群中的适用性,并尝试评估其临床意义。5、通过转录组测序（RNA-sequencing,RNA-seq）和生物信息学分析结合肿瘤基因组图谱（The cancer genome atlas,TCGA）公共数据库探讨HCC术后复发相关靶点与分子信号通路。结果1、完成107例HCC患者的分子分型,分型分布如下,G1型19例,占17.76%;G2型2例,占1.87%;G3型共20例,占18.69%;G4型10例,占9.35%;G5型25例,占23.36%;G6型31例,占28.97%。2、相关性分析表明,G1-G6分子分型与患者肿瘤数目、血清甲胎蛋白（Alpha fetoprotein,AFP）水平、乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）DNA拷贝数、肝硬化以及微血管侵犯（Microvascular invasion,MVI）显着相关。其中,G1型与血清高AFP水平相关（P=0.001）;G3型与非单一梁索型组织学结构（P=0.021）和HBV DNA高拷贝数（P=0.014）相关;G4型与高龄（P=0.012）和HBV DNA低拷贝数（P=0.012）相关;G5型与单发肿瘤（P=0.013）和低MVI发生率（P=0.007）相关;G6型与Hep-Par1强阳性（P=0.007）相关。进一步统计分析发现,增殖类亚型（G1-G3型）与患者血清高AFP水平（P=0.002）、HBV DNA高拷贝数（P=0.047）、非单一梁索型组织学结构（P=0.010）、大血管侵犯（P=0.012）和Hep-Par1阴性/弱阳性（P=0.012）相关。3、通过Kaplan-Meier生存分析观察到G1-G3型HCC患者相对G4-G6型HCC患者具有更短的3年内总体生存时间（P=0.0102）,其中G3型预后最差（P=0.0125）。Cox回归单因素分析显示,TNM分期（P=0.0002）、BCLC分期（P=0.001）和G1-G6分子分型（P=0.012）是影响HCC患者总体预后的重要因素;进一步通过多因素分析发现G1-G6分子分型（P=0.035）是评估HCC患者总体生存的独立危险因素。4、通过qPCR检测发现G1-G3型HCC与AFP（P=0.0200）、钙黏蛋白2（Cadherin 2,CDH2）（P=0.0022）、木星微管相关同源物1（Jupiter microtubule associated homolog 1,HN1/JPT1）（P<0.0001）、NRAS（P=0.0096）、p21激活酶2（P21 activated kinase 2,PAK2）（P=0.0024）、RAB1A（P=0.0020）、SUMO1激活酶亚基1（SUMO1 activating enzyme subunit 1,SAE1）（P<0.0001）高表达相关;G4-G6型HCC与层黏连蛋白3α（Laminin subunit alpha,LAMA3）（P=0.0059）、再生家族成员3α（Regenerating family member 3 alpha,PAP/REG3A）（P=0.0495）高表达相关。5、使用IHC检测PD-L1 SP142、28-8和73-10在肝癌组织的表达,结果显示G1-G3型HCC较G4-G6型HCC具有更高的PD-L1蛋白表达。6、通过qPCR、WB和IHC方法验证发现G5和G6型与Wnt/β-catenin途径激活和EMT相关;肝癌干性相关指标Ep CAM和SOX9在G1-G3型HCC中高表达,进一步分析发现G1型HCC与肝癌干性尤其相关。7、通过RNA-seq结合TCGA数据库成功筛选出增殖类亚型（G1-G3型）与非增殖类亚型（G4-G6型）间的差异表达基因再生家族成员1β（Regenerating family member 1 beta,REG1B）、再生家族成员3γ（Regenerating family member 3 gamma,REG3G）和1型肌醇1,4,5-三磷酸受体（Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 1,ITPR1）,其中ITPR1与HCC预后显着相关（P=0.0041）,应用KEGG通路分析提示在G1-G3型HCC中钙信号通路、c GMP-PKG信号通路、肾素分泌、神经活性配体-受体相互作用和细胞代谢相关等信号通路明显富集。结论1、在人群不同和使用qPCR SYBR Green I荧光染料法取代Taq Man探针法的情况下,G1-G6分子分型法在福建HCC队列中也同样适用。2、HCC患者分子分型为G1-G3型可作为评估患者预后的独立危险因素,与患者肝癌切除术后预后不良显着相关,其中G3型预后最差。3、成功验证G5和G6型与Wnt/β-catenin途径激活相关。有别于其他相关研究,发现G1-G3型与PD-L1表达和钙信号通路激活等因素相关,G1型与肝癌干性相关。4、基于RNA-seq和TCGA数据库,发现ITPR1在肝癌组织中高表达,与患者不良预后相关,是一种潜在的生物标志物。
蒋锐沅[3]（2021）在《敷和备化方联合TACE术治疗原发性肝癌临床疗效及对血清CHI3L1、IL-6、IL-8等炎症因子影响的观察》文中提出目的:通过文献计量学的方法分析出原发性肝癌相关的炎症因子,以数据挖掘技术证实敷和备化方中的中药均为各名老中医治疗肝郁脾虚型原发性肝癌的高频药物,以网络药理学技术证实敷和备化方中的中药治疗原发性肝癌的作用机制是通过改善原发性肝癌相关炎症微环境实现的,以临床前瞻性研究的方法观察敷和备化方联合肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期不可手术的肝郁脾虚型HCC患者的近期疗效、生活质量评分、术后栓塞综合征情况等相关临床疗效指标、安全性指标并观察对原发性肝癌相关炎症因子改善情况。方法:1、以中国知网等中文数据库中收录的对原发性肝癌相关炎症微环境的相关文献作为研究对象,采用文献计量学的方法解析与原发性肝癌关系密切的炎症因子,并以此作为临床研究的靶点。2、采集中国知网等中文数据库中治疗肝郁脾虚型原发性肝癌及原发性肝癌化疗栓塞术后的相关中药方剂,采用数据挖掘的方法分析中国知网等中文数据库中治疗肝郁脾虚型原发性肝癌及原发性肝癌化疗栓塞术的高频中药、中药配伍规律等。3、采用网络药理学的方法分析敷和备化方中治疗原发性肝癌的作为靶点,证实敷和备化方中的中药能够通过改善肝癌炎症微环境的方式治疗原发性肝癌。4、按照纳入标准,选取90例2019年1月至2019年12月间在广西中医药大学第一附属医院肿瘤科及肝病科住院治疗,证型属于肝郁脾虚证并行肝动脉化疗栓塞术治疗的患者,采用随机对照临床试验研究方法,将90例患者随机分为治疗组和对照组,每组各45例,治疗组予敷和备化方联合肝动脉化疗栓塞术治疗,对照组单用肝动脉化疗栓塞术治疗。观察对比两组患者的近期疗效情况、术后栓塞综合征情况、中医证候积分、无进展生存期、血清甲胎蛋白水平、血清肝纤四项水平、FACT-Hep肝胆肿瘤治疗功能评分等近期疗效指标及血清白细胞介素-2、白细胞介素-6等血清炎症因子指标变化情况。结果:1、通过文献计量学的研究方法发现,目前在原发性肝癌相关的炎症因子中,较为热门且关系密切的炎症因子为白细胞介素-2、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-12、肿瘤坏死因子-α,目前的体外实验及体验实验均以这些靶点作为主要的研究对象。2、共计收集到153篇中国知网等中文数据库中治疗肝郁脾虚型原发性肝癌及原发性肝癌化疗栓塞术后的相关中药方剂,共计涉及203味中药,使用频次前10味的中药分别是柴胡、白术、白芍、枳实、当归、鳖甲、莪术、甘草、半夏、香附均为敷和备化方中的药物;使用频率前5的药对分为是柴胡—白术、柴胡—白芍、白术—白芍、白芍—当归、白芍—鳖甲;置信度排名前5的药物关联组合为柴胡—白术→白芍、白术—茯苓→白芍、柴胡—白芍→鳖甲、枳实—白芍→党参、枳实—莪术→鳖甲,分析所得数据均与敷和备化方的方剂配伍、药物组成基本相同。3、通过以敷和备化方中的17味中药作为研究对象,应用网络药理学的方法对敷和备化方中药物的有效成分与原发性肝癌的作用靶点相匹配,共匹配到57个潜在靶点,其中部分靶点为白细胞介素-2、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-12或其上游蛋白。因此,敷和备化方治疗原发性肝癌的作用机制可能是通过改善炎症微环境中的白细胞介素-2、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-12等炎症因子表达水平实现的。4、两组患者在术前1天的年龄、性别、TNM分期、肝功能分级、有无乙肝、有无血管侵犯、有无动脉静脉瘘等基线资料相比无明显差异（P>0.05）。（1）近期疗效情况:治疗组患者的客观缓解率为43.4%,疾病控制率为86.7%;对照组患者客观缓解率为32.2%,疾病控制率88.9%为88.9%,两组患者的客观缓解率差异有统计学意义（P<0.05）。（2）术后栓塞综合征情况:两组患者术后未发生严重或致死的栓塞综合征案例,治疗组患者的发热、胃肠道反应、一过性肝功能损害的发生率均显着低于对照组（P<0.05）。（3）血清肝纤四项及甲胎蛋白水平:两组患者术后3月的血清肝纤四项及甲胎蛋白表达水平均较前显着降低（P<0.05）;且治疗组术后3月血清肝纤四项及甲胎蛋白表达水平均较同期对照组显着降低（P<0.05）。（4）FACT-Hep肝胆肿瘤治疗功能评分情况:两组患者术后3月的生理领域、心理领域、社会领域、功能领域、肿瘤领域及总积分均较术前1天显着降低（P<0.05）;且治疗组术后3月生理领域、心理领域、社会领域、功能领域、肿瘤领域及总积分较同期对照组显着降低（P<0.05）。（5）中医证候积分:两组患者术后3月的各项肝郁脾虚相关中医证候积分及总积分均较术前1天有显着降低（P<0.05）;且治疗组患者术后的肝郁脾虚相关中医证候积分及总积分均较同期对照组降低更显着（P<0.05）。（6）无进展生存时间及治疗失败时间:治疗组中位PFS为6.2[95%CI（2.5,4.6）]个月;对照组中位PFS为4.2[95%CI（3.9,7.8）]个月。治疗组TTUP为14.2[95%CI（11.9,15.3）]个月,对照组TTUP为13.7[95%CI（12.8,14.2）]个月。两组患者无进展生存时间具有统计学差异（P<0.05）,治疗失败时间差异无统计学意义（P>0.05）。（7）血清炎症因子水平情况:两组患者术后血清白细胞介素-2、血清白细胞介素-12水平均较术前1天显着提高（P<0.05）,血清白细胞介素-6、白细胞介素-8、血清肿瘤坏死因子-α及血清壳多糖酶3样蛋白1均较术前1天显着减低（P<0.05）;且与同期对照组相比,治疗组术后3月的血清白细胞介素-2水平提高更显着（P<0.05）,血清血清白细胞介素-6、血清白细胞介素-8、血清白细胞介素-12、血清肿瘤坏死因子-α及血清壳多糖酶3样蛋白1降低更显着（P<0.05）。结论:1、通过文献计量学研究发现,原发性肝癌相关的炎症微环境中研究较为热门的炎症因子为白细胞介素-2、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-12及肿瘤坏死因子-α,并以此为靶点开展中医药改善原发性肝癌炎症微环境的相关实验研究。2、通过数据挖掘研究发现,治疗肝郁脾虚型肝癌及原发性肝癌化疗栓塞术的药物主要以健脾疏肝、清热利湿、化瘀解毒为根本大法,在组方时采用核心药对能够实现提高临床疗效的目的。3、通过网络药理学研究发现,敷和备化方中的相关中药能够通过对白细胞介素-2、白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-12等炎症因子及其上游蛋白的治疗效果达到改善原发性肝癌炎症微环境的目的,实现对原发性肝癌的治疗效果。4、敷和备化方联合肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期不可手术的原发性肝癌能够有效提高客观缓解率,改善患者的中医症状,降低FACT-Hep肝胆肿瘤治疗功能评分,减少术后栓塞综合征的发生情况,降低血清肝纤四项及甲胎蛋白水平,改善血清白细胞介素-2、血清白细胞介素-6、血清白细胞介素-8、血清白细胞介素-12、血清肿瘤坏死因子-α及血清壳多糖酶3样蛋白1的表达水平,具有较高的临床疗效和应用前景。
王健鹏[4]（2021）在《基于介入的安罗替尼联合PD-1单抗对门脉癌栓肝癌的协同作用与机制》文中指出背景和目的:门静脉癌栓（portal vein tumor throumbs,PVTT）是晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）预后不良的重要因素,序贯经皮肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization,TACE）和射频消融（radiofrequency ablation,RFA）是重要的局部治疗方法,酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKI）为全身治疗的一线方案,这些治疗方式的联合在真实世界中尚需进行临床验证。程序性死亡受体-1（programmed death-1,PD-1）抑制剂在晚期HCC中显示出优势,其与TKI药物的协同效应与机制需要进一步探究。当前生物标志物检测尚不能达到对肝癌免疫治疗应答情况的全面及动态评估,亟需探寻更多的临床适用的评估模式。PVTT与免疫检查点相关的独有基因靶点亦未见报道,需要进行探寻与分析。方法:本课题首先开展了两项对PVTT-HCC病人的回顾性临床研究（A:安罗替尼+TACE+RFA对照TACE+RFA;B:安罗替尼+PD-1抑制剂+TACE+RFA对照PD-1抑制剂+TACE+RFA）,探索在介入治疗基础上TKI安罗替尼与PD-1抑制剂应用于PVTT-HCC的临床协同作用。用流式细胞方法,对接受联合治疗模式的病人进行外周免疫细胞和PD-1标记的效应T细胞检测,以临床治疗方式和结果等为基础进行分层分析,阐释可能的协同机制与应答评估方面的意义。从外周免疫的角度对PD-1抑制剂的治疗时机和可能的终点进行解读,为临床决策提供借鉴证据。通过生信分析,在分子水平探寻合并PVTT的HCC病人独有的与免疫检查点相关的有治疗或预后潜在可能的靶点基因。结果:安罗替尼+TACE+RFA组的中位肿瘤无进展时间（Time to tumor progression,TTP）为6个月,中位生存期（Overall survival time,OS）12个月,优于对照组（TACE+RFA）的4个月与10个月。安罗替尼+PD-1抑制剂+TACE+RFA对照PD-1抑制剂+TACE+RFA中位TTP为8个月,中位OS为15个月,优于对照组6个月和15个月。外周血淋巴细胞在不同治疗方式和肿瘤负荷的分层中变化显着:NK细胞增多、Treg细胞减少及CD3+T、CD4+T、CD8+T等细胞增多。PD-1抑制剂用药1-2周期后外周循环中PD-1标记的CD3+/CD4+/CD8+T细胞占比明显下降后维持在较低水平并与后续3个周期的PD-1抑制剂治疗无明显相关;在PVTT的HCC的特有靶点中,与免疫检查点相关的基因有17个。结论:基于介入的安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗合并PVTT的HCC具有协同效应,可能成为临床优选治疗模式之一。安罗替尼和/或免疫治疗后病人外周免疫细胞水平发生明显改变,NK细胞明显增多可能是安罗替尼联合PD-1抑制剂协同作用的重要体现;PD-1抑制剂用药1-2周期后外周循环中PD-1结合效应T细胞的比例明显下降并维持在较低水平,这些显着变化趋势可能为免疫治疗的应答评估及时机提供支持并为综合治疗的评估提供参考。合并PVTT的HCC具有独特的与免疫检查点相关的靶点,这些靶点可能是免疫治疗PVTT的潜在靶点或预后因子。
陈腊梅[5]（2021）在《HBV相关肝细胞癌患者WISP1启动子甲基化状态和临床意义的研究》文中进行了进一步梳理研究背景肝癌是2020年全世界排名第六的常见恶性肿瘤,同时也是排名第三的恶性肿瘤死亡原因,约有905677例新发病例和830180例死亡病例。中国是全世界肝癌发病风险最高的地区之一。肝癌由于起病隐匿,且发展较为迅速,其异质性导致了较高的恶性程度及多样化的生物学行为,发现时常处于疾病的晚期,临床治疗干预的难度较大。肝癌中最常见的病理分型是肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）,HCC约占肝癌总数的85%-90%。乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）慢性感染是我国HCC最常见的致病因素。肝脏组织活检是诊断肝癌最准确的方法,但穿刺活检属于有创操作,故临床上无法将其作为常规检查。甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein,AFP）是当下临床上最常使用的筛查HCC的血清学生物标志物,操作简单且无创,但灵敏度和特异度欠佳。因此,临床实践中迫切地需要能用于HCC筛查和早期诊断的生物标志物。Wnt1诱导信号通路蛋白1（Wntl-inducible signaling pathway protein 1,WISP1）属于 CCN 生长因子家族的成员,调节细胞的增殖、迁移、存活和粘附等,在多种肿瘤的发生和进展中扮演重要角色。异常的WISP1表达与肝细胞癌的形成相关。DNA甲基化是目前肝细胞癌最常见的表观遗传改变之一。我们推测DNA甲基化状态可能参与了 WISP1的表达调控。研究目的检测HCC患者、慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B,CHB）患者和健康志愿者（Healthy controls,HCs）中WISP1基因启动子的甲基化状态及WISP1的相关表达,探究WISP1基因启动子甲基化状态对HCC诊断的潜在临床价值。研究方法本研究共纳入251名参与者,其中包括123名HBV感染相关HCC患者、90名CHB患者和38名健康志愿者。采集所有参与者的外周静脉血,分离血浆,同时提取外周血单核细胞（Peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）,并从中提取DNA及RNA。将提取的DNA进行重亚硫酸盐修饰,RNA则逆转录为cDNA。本研究检测WISP1启动子甲基化状态的方法是甲基化特异性聚合酶链式反应（Methylation-specific polymerase chain reaction,MSP）;检测 WISP1 基因 mRNA表达水平的方法是实时定量聚合酶链式反应（Real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR）;检测血浆中可溶性WISP1表达水平使用的方法是酶联免疫吸附试验（Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）。结果1、HBV相关HCC组WISP1甲基化频率（35/123,28.5%）明显低于CHB组（55/90,61.1%,P<0.001）和健康人（36/38,94.7%,P<0.001）。同时CHB组患者的甲基化率也明显低于健康人（P<0.001）。2、HBV相关HCC组中,WISP1基因发生甲基化的患者AFP水平低于未甲基化的患者（P=0.001）;TNM Ⅲ/Ⅳ期患者的甲基化频率（17.3%）低于TNM Ⅰ/Ⅱ期的（36.6%,P=0.019）;肿瘤大小≥5cm的患者甲基化频率（16.7%）低于肿瘤大小<5cm 的（39.7%,P=0.005）。3、HBV相关肝细胞癌患者WISP1的mRNA水平高于慢性乙型肝炎患者（P<0.001）。同时慢性乙型肝炎患者的mRNA水平也高于健康人（P=0.043）。在肝癌患者组中,发生甲基化的患者mRNA水平明显低于未甲基化的患者（P<0.001）。此外,HBeAg阳性患者的mRNA水平高于HBeAg阴性患者（P=0.029）。4、HBV相关肝细胞癌患者的血浆可溶性WISP1浓度低于CHB患者（P=0.026）和HCs（P＜0.001）。在HCC组中,发生甲基化的患者血浆WISP1的水平明显高于未甲基化的患者（P=0.013）。同时,TNM分期Ⅰ/Ⅱ期的HCC患者血浆WISP1水平高于TNM分期Ⅲ/Ⅳ期的患者（P=0.013）;血管浸润（-）的HCC患者血浆WISP1水平高于血管浸润（+）的患者（P=0.008）;肿瘤大小<5cm的HCC患者血浆WISP1水平高于肿瘤大小≥5cm的患者（P=0.019）。血浆WISP1的浓度与 WISP1 mRNA 的表达（r=-0.171,P=0.015）及 AFP 水平（r=-0.148,P=0.033）呈负相关。5、WISP1基因启动子甲基化分辨肝细胞癌患者和慢性乙型肝炎患者的敏感性为71.45%,特异性为57.95%。AFP水平分辨HCC患者和CHB患者的敏感性为53.39%,特异性为82.56%。当WISP1甲基化和血清AFP联合后,分辨HCC患者和CHB患者的敏感性为71.19%,特异性为67.44%。分辨肝细胞癌患者和慢性乙型肝炎患者WISP1甲基化的受试者工作特征曲线下面积（Area under the receiver operating characteristic curve,AUC）为 0.647,AFP 水平的 AUC 为 0.667,两者无统计学差异。联合WISP1甲基化和AFP的AUC（0.736）显着高于单独的AFP水平（P=0.027）。结论1、与慢性乙型肝炎患者相比,HBV相关的HCC患者外周血单核细胞中WISP1启动子的甲基化频率明显降低,mRNA的表达水平则显着升高,血浆WISP1的水平明显降低,表明HCC患者WISP1的启动子区域呈低甲基化状态,且启动子的低甲基化状态可能会负向调控mRNA的表达。mRNA的表达和蛋白表达不一致,可能是其他生物学过程参与了调节。2、在HBV相关HCC患者中,甲基化的患者和未甲基化的患者TNM分期、肿瘤大小等存在显着差异,同时血浆WISP1水平与TNM分期、血管浸润和肿瘤大小等指标相关。肿瘤分期、肿瘤大小以及血管浸润等指标是肝癌进展和预后的重要预测指标。因此,我们推测WISP1的甲基化状态及血浆WISP1水平可能与HBV相关HCC的进展和预后相关。3、WISP1甲基化联合AFP在HBV相关HCC中具有潜在的诊断价值,提示WISP1甲基化状态联合AFP可能作为诊断肝癌的无创指标,为HCC的诊断指明了新的方向。
胡友文[6]（2021）在《基于网络药理学探讨复方斑蝥胶囊治疗肝癌的靶点预测及临床数据验证》文中指出背景:原发性肝癌（Primary liver cancer,PLC）是一种高发病率及高死亡率的恶性肿瘤,主要包括肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）、胆管细胞癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC）以及HCC-ICC混合型三种,其中HCC最常见。肝癌的治疗方法包括手术切除、肝移植术、消融术、经导管肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）、放化疗、靶向药物及免疫治疗等,但患者生存率及复发率仍不理想,而中药治疗肝癌在我国历史悠久。目的:复方斑蝥胶囊具有攻毒蚀疮的作用,可运用于肝癌、肺癌、结直肠癌等疾病的治疗。但目前关于复方斑蝥胶囊治疗肝癌的分子机制的研究却十分匮乏,本研究的目的是基于网络药理学的方法探讨复方斑蝥胶囊治疗肝癌的分子机制及运用临床数据验证其治疗的有效性,从而为复方斑蝥胶囊治疗肝癌提供些许循证依据。方法:第一部分:基于网络药理学探讨复方斑蝥胶囊治疗肝癌的靶点预测通过HERB本草组鉴数据库及CNKI获取复方斑蝥胶囊各个中药的所有成分,去重后运用Swiss ADME数据库筛选有效活性成分,利用Pubchem数据库找出有效活性成分的Canonical SMILES号或者sdf文件,然后在Swiss Target Prediction数据库中输入Canonical SMILES号或者sdf文件来预测有效活性成分的靶点,最后去重得到复发斑蝥胶囊的靶点。同时在GEO数据库中筛选出检测平台均为GPL570且物种为Homo sapiens的关于肝癌三项研究,分别为GSE45267、GSE62232及GSE101685,运用在线分析工具GEO2R鉴别出肝癌组织与正常肝脏组织的差异表达基因,我们设定差异倍数Log|Fold Change,FC|>1,调整后的P<0.01的基因被视为肝癌的差异表达基因。将两者取交集得到共同靶基因,然后进行GO、KEGG富集分析,运用String数据库进行PPI,得到的网络图通过Cytoscape软件的cyto Hubba及MCODE插件获取hub基因。利用CCLE数据库、HPA数据库、TCGA数据库分别在细胞层面、组织层面及动物层面（人）中验证hub基因在肝癌及正常组中是否有表达差异。然后用TCGA数据库验证hub基因诊断肝癌的效能及与肝癌预后是否相关,同时通过使用TRRUST数据库挖掘hub基因的上游转录因子,最后构建药物-有效活性成分-靶基因以及转录因子-靶基因-信号通路的分子调控机制。第二部分:基于临床数据验证复方斑蝥胶囊治疗TACE术后的肝癌患者的有效性利用我院大数据平台回顾性地收集2008年1月至2020年1月在我院诊断为乙肝所致的肝癌并行TACE的患者,根据制定的纳入排除标准筛选患者。随访终点为TACE术后2年或者患者死亡,根据患者是否服用复方斑蝥胶囊,将患者分为复方斑蝥胶囊组及对照组,比较两组的年龄、性别、肿瘤数目及直径、合并肝硬化及腹水情况、接受TACE治疗次数、HBV-DNA、是否接受抗病毒治疗、甲胎蛋白（Alpha fetoprotein,AFP）、白蛋白（Albumin,ALB）、总胆红素（Total bilirubin,TBIL）及凝血酶原时间（Prothrombin time,PT）,计算所有患者的肝功能Child-Pugh评分及BCLC分期,运用单因素Cox回归分析绘制KM生存曲线,并通过多因素Cox回归分析消除临床常见混杂因素干扰后得出复方斑蝥胶囊治疗肝癌的价值。结果:第一部分:基于网络药理学探讨复方斑蝥胶囊治疗肝癌的靶点预测1.复方斑蝥胶囊含有1760种成分,有效活性成分764种,其中最重要的三种有效活性成分是槲皮素、山柰酚和异鼠李素,总共预测的靶点有1397个。在GEO中获取2690个肝癌的差异表达基因。两者取交集后得到293个共同靶基因,其中116个上调基因,177个下调基因。2.上调基因的KEGG富集分析显示与细胞周期、细胞衰老、癌症中的micro RNAs、病毒致癌、乙肝、PI3K-Akt、p53、MAPK等信号通路相关。3.运用Cytoscape软件的cyto Hubba及MCODE插件获得hub基因,分别为CDK1、CCNA2、CCNB1、CCNB2、AURKA、TOP2A、KIF11、PBK、KIF20、AURKB、TTK、NEK2及MELK。同时利用CCLE数据库、HPA数据库及TCGA数据库进一步验证了除NEK2外其他hub基因在肝癌中均为高表达（NEK2在HPA数据库中显示肝癌组织及正常肝脏组织中均未检测到）。4.13个Hub基因诊断肝癌的ROC曲线下面积依次为0.951、0.897、0.956、0.948、0.918、0.951、0.937、0.928、0.934、0.927、0.929、0.951及0.938。KM生存分析显示所有hub基因高表达的肝癌患者预后均差于低表达的患者,不论是总生存（Overall Survival,OS）还是无进展生存（Progress Free Interval,PFI）。5.13个Hub基因与多种免疫细胞存在相关性,尤其是Th2细胞,各个hub基因与Th2细胞的相关系数分别为0.749、0.743、0.745、0.747、0.633、0.726、0.717、0.748、0.710、0.706、0.731及0.716（P<0.001）。6.TRRUST数据库提示可能调控hub基因的上游转录因子主要为E2F3、E2F1、E2F4及TP53,下游与细胞周期、细胞衰老、P53信号通路等有关。第二部分:基于临床数据验证复方斑蝥胶囊治疗TACE术后肝癌患者的有效性1.总共纳入301例TACE术后的肝癌患者,其中复方斑蝥胶囊组101例,对照组200例。两组患者基线资料比较提示年龄、性别、肿瘤数目及直径、有无肝硬化及腹水、接受TACE治疗次数及是否口服抗病毒药物治疗、AFP、TBIL、ALB、肝功能Child-Pugh评分及BCLC分期均无统计学差异（P>0.05）;HBV-DNA、PT及随访时间在两组间有统计学差异（P<0.05）。2.KM生存曲线提示对照组的肝癌患者预后更差,HR=1.44,95%置信区间（confidence interval,CI）为1.02-2.03（P=0.04）;多因素Cox回归分析提示影响TACE术后的肝癌患者2年生存预后的独立危险因素是年龄[（≥65岁）,HR 1.6,P=0.04)]、合并肝硬化（HR 1.43,P=0.04）、BCLC分期C期（HR 2.72,P<0.001）、TACE治疗次数[（>4次）,HR 6.19,P=0.002)]及高的AFP[（≥400ng/ml）,HR 1.79,P=0.001)],而服用复方斑蝥胶囊是影响预后的独立保护因素（HR 0.69,P=0.04）。结论:1.复方斑蝥胶囊治疗肝癌最重要的三种有效的成分是槲皮素、山柰酚和异鼠李素。2.复方斑蝥胶囊可能通过作用于靶基因CDK1、CCNA2、CCNB1、CCNB2、AURKA、TOP2A、KIF11、PBK、KIF20、AURKB、TTK、NEK2及MELK并通过下游的细胞周期、细胞衰老、癌症中的micro RNAs、病毒致癌、乙肝、PI3K-Akt及p53等信号通路等发挥抗癌作用,上游可能受到E2F3、E2F1、E2F4及TP53等转录因子调控,同时可能与免疫浸润相关。3.复方斑蝥胶囊治疗TACE术后的肝癌患者是有效的,可以延长患者的总生存期。
别立翰[7]（2021）在《血清唾液酸化转铁蛋白和触珠蛋白在HBV相关肝病中的检测及意义》文中认为原发性肝癌是我国肿瘤总体发病率中排第四,而死亡率排第二的恶性肿瘤,肝细胞癌是其主要的病理类型。我国80%肝细胞癌由慢性乙肝病毒感染引起,乙肝相关肝硬化患者是发展成肝细胞癌的高危人群。糖基化是一种常见的蛋白质翻译后修饰,与肿瘤发生发展密切相关,影响肿瘤细胞增殖、侵袭转移、免疫逃逸和肿瘤血管生成等过程。唾液酸是有9个碳原子骨架结构的羟基化单糖酰化衍生物的总称,有超过50种化合物,通常位于糖蛋白和糖脂的糖链结构末端,异常唾液酸修饰可促进肿瘤的增殖转移、免疫逃逸和逃避细胞凋亡。本研究主要探索唾液酸修饰的转铁蛋白、触珠蛋白在乙肝相关肝癌中的辅助诊断价值。第一部分血清唾液酸化转铁蛋白检测方法建立及其在HBV相关肝病中的应用转铁蛋白（Transferrin,Trf）包含679个氨基酸残基,分子量约为79 k D,该分子通过19个二硫键稳定蛋白结构,被三个糖链结构修饰,其中2个是N-糖链（Asn-413和Asn-611）,一个是O-糖链（Ser-32）。转铁蛋白是肝细胞产生和分泌的最丰富的血清蛋白之一,是一种能够将肠道吸收或代谢来源的铁结合并转运到其他细胞和组织的分子,其在血清中的浓度为200–300mg/d L。本部分研究对入选的肝细胞癌（HCC）、肝硬化（LC）和健康对照（NC）三组血清样本分别使用仪器检测血清转铁蛋白浓度,建立凝集素酶联免疫吸附法（Lectin-ELISA）检测血清中唾液酸化转铁蛋白（Sia-Trf）。血清转铁蛋白在肝癌、肝硬化、健康人三组的中位数（四分位数间距）分别是:2.0（1.7,2.3）、1.8（1.2,2.2）和1.6（1.2,1.9）g/L,三组间差异显着（P<0.001）,两两比较显示HCC组血清转铁蛋白水平较LC和NC组高（P<0.0001）,LC与NC组间差异无统计学意义（P=0.0772）。血清转铁蛋白在有MVI的患者中显着高于无MVI的患者（P=0.017）,TNM分期Ⅰ和Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ期两组间差异有统计学意义（P=0.014）。肝癌、肝硬化、健康人血清Sia-Trf的分布分别是:0.727（0.679,0.780）、0.783（0.724,0.925）、0.702（0.663,0.747）AU/m L,三组间差异显着,P<0.0001,两两比较差异有统计学意义。血清唾液酸化转铁蛋白在MVI有、无两组间差异没有统计学意义（P=0.084）,TNM分期Ⅰ和Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ期两组间差异有统计学意义（P=0.038）。血清唾液酸化转铁蛋白与转铁蛋白比值定义为唾液酸化转铁蛋白比率（Sia-Trf%）在肝癌、肝硬化、健康人三组的分布是:0.374（0.317,0.459）、0.488（0.377,0.702）、0.439（0.361,0.587）,肝癌与肝硬化、健康人三组间差异显着,P<0.0001;而肝硬化与健康人间差异不具有统计学意义,P=0.355。Sia-Trf%在MVI有、无两组间差异有统计学意义（P<0.05）,TNM分期Ⅰ和Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ期两组间差异有统计学意义（P<0.05）。AFP阴性人群中HCC患者血清唾液酸化转铁蛋白水平低于肝硬化患者（P<0.001）;同样,唾液酸化转铁蛋白比率HCC患者低于肝硬化患者（P<0.001）。使用Logistic回归建立基于SA、TRF、Sia-Trf、S-TRF%、AFP鉴别肝硬化、肝癌的诊断模型DICHCC-Trf1=0.063×SA-2.447×Trf+5.601×Sia-Trf-12.791×Sia-Trf%+0.004×AFP+2.967。该模型鉴别HCC和LC的AUC是:0.829（95%CI:0.787～0.870）,以0.581为cutoff值时,敏感度85.1%,特异度68.1%。鉴别AFP阴性HCC与LC患者的Logistic回归模型DICHCC-Trf2=0.049×SA-2.321×Sia-Trf%-1.325,该模型AUC达0.714（95%CI:0.650～0.779）,以0.541为Cutoff值时,敏感度69.9%,特异度67.8%。本研究提示,Sia-Trf%对乙肝相关的肝癌具有辅助诊断的潜在应用价值,联合AFP、血清唾液酸检测时可进一步提高对肝癌辅助诊断的敏感度和特异度。第二部分:血清唾液酸化触珠蛋白检测方法建立及其在HBV相关肝病中的应用触珠蛋白（Haptoglobin,Hp）是主要由肝脏合成分泌的一种酸性糖蛋白,也是急性时相反应蛋白。触珠蛋白分子结构类似于免疫球蛋白,有两条β链（40k Da）,两条α链（α1:9.1k Da,α2:16k Da）。Hp的主要功能是结合并携带游离的血红蛋白在肝脏中降解,以防止发生血管内溶血时肾脏受损。在HCC中,异常岩藻糖基化的触珠蛋白已有相关报道,但缺少HCC中唾液酸化触珠蛋白（alpha-2,6-sialylated Haptoglobin,Sia-Hp）的研究。本研究建立凝集素酶联免疫吸附法（Lectin-ELISA）,检测入选的乙型肝炎相关肝硬化患者236例,其中肝硬化伴HCC患者121例（HCC组）、肝硬化不伴HCC患者115例（LC组）,以及107名健康体检者的血清样本。HCC组、正常对照组、LC组血清Sia-Hp分别为1.763（1.319,2.219）、1.600（1.167,1.691）、0.845（0.111,1.561）AU/m L,3组之间Sia-Hp依次降低（P<0.001）。在HCC组中,血清Sia-Hp与TNM分期有关（P<0.05）,与有无MVI、肿瘤大小无关（P>0.05）。LC组不同Child-pugh分级患者之间血清Sia-Hp差异均无统计学意义（P>0.05）。ROC曲线分析结果显示,Sia-Hp、AFP以及二者的联合检测模型DIAHCC-Hp=2.755×Sia-Hp+1.852×Log（AFP）-5.756,鉴别HCC与LC的AUC分别为0.826（95%CI,0.774-0.877）、0.778（95%CI,0.720-0.836）、0.922（95%CI,0.888-0.957）,Sia-Hp和联合检测模型DIAHCC-Hp鉴别AFP阴性（AFP<20μg/L）的HCC和LC的AUC分别为0.836（95%CI,0.769-0.903）、AUC 0.882（95%CI,0.822-0.942）。本研究提示,血清Sia-Hp或可作为肝硬化合并HCC的辅助诊断指标之一。
伍毅[8]（2021）在《27例甲胎蛋白阴性肝细胞癌临床特征分析》文中研究说明目的:探索甲胎蛋白阴性肝细胞癌患者的临床特征及其预后的影响因素。方法:通过收集2013年7月至2016年12月就诊于右江民族医学院附属医院肝胆外科的并行肝癌根治性切除术的肝癌患者病历资料,术后病理诊断肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）;根据术前血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein,AFP）水平值20ug/L为分界线,将上述病历资料分为甲胎蛋白阴性与甲胎蛋白阳性两组,其中阴性组27例,阳性组104例。比较两组的性别、年龄、身体质量指数（Body mass index,BMI）、Child-Pugh分级（Child-Pugh classification system,Child-Pugh）、肿瘤大小、肿瘤数目、有无包膜、卫星结节、门静脉癌栓、有无合并乙肝和肝硬化、临床症状轻重程度、术后复发时间及1、3年生存率等相关数据,阐述AFP阴性肝细胞癌患者临床特征,并分析影响生存率的相关因素。结果:两组肝细胞癌患者均以男性占多数,但在性别（P>0.050）、年龄（P=0.087）上的差异无统计学意义。AFP阴性组超重比例高于AFP阳性组（44.5%vs 19.2%,P=0.016）,合并感染HBV概率低于AFP阳性组（40.7%vs66.3%P=0.012）;AFP阴性和阳性组均以大肝癌为主,阴性组小肝癌比例高于阳性组（22.2%vs 5.8%,P=0.008）;AFP阴性较AFP阳性具有少有卫星结节和门静脉癌栓的特点（分别为11.11%vs 29.8%,7.4%vs 27.9%,均P<0.05）。AFP阴性组入院肝功能Child A级比例高于AFP阳性组（96.3%vs79.8%,P=0.041）,AFP阴性组较AFP阳性组具有更高的1、3年生存率,分别为96.3%vs75.0%,59.3%vs34.6%,且均P<0.05。在肿瘤数目、有无包膜方面两者无统计学差异（P=0.097,P=0.240）。单因素分析显示有无卫星结节、合并肝硬化及分化程度是影响AFP阴性肝癌患者术后生存率的三大因素（均P<0.05）。多因素分析显示分化程度和卫星结节是因素AFP阴性肝癌患者术后生存率的独立因素（P<0.05）。结论:1、AFP阴性肝细胞癌患者较AFP阳性肝细胞癌患者具有HBV感染率低、小肝癌比例高、Child-Pugh分级评分低、肝硬化占比低、少有门静脉癌栓和卫星结节等特点。2、AFP阴性肝癌较AFP阳性肝癌预后好。3、分化程度和卫星结节是影响AFP阴性肝癌患者术后生存率的独立因素。
杨璐[9]（2020）在《早中期肝细胞癌AFP分泌状态与临床病理特征及预后关系的研究》文中研究指明目的:分析血清甲胎蛋白（AFP）水平与早中期肝细胞癌（HCC）临床病理特征及预后的关系,为早中期HCC预后判断和治疗提供线索与指导。方法:从2013年8月至2019年12月东南大学附属中大医院收治的1600例原发性肝癌患者中,通过严格的纳入及排除标准筛选出137例早中期HCC患者,根据患者治疗前血清AFP水平,将其分为以下三组:AFP阴性组（AFP≤20ng/m L）58例;AFP阳性组（20ng/m L<AFP<400ng/m L）49例;AFP强阳性组（AFP≥400ng/m L）30例。采用卡方检验或Fishers精确检验比较各组患者年龄、性别、CEA、CA199、HBs Ag、HBV-DNA、Anti-HCV、肝硬化、Child-Pugh分级、BCLC分期、TNM分期、治疗方式、肿瘤数目、肿瘤大小、病理分型、病理分化程度、脉管癌栓浸润、CD34等方面的差异,采用Kaplane-Meier法进行生存分析并绘制无复发生存曲线。采用log-rank检验进行单因素分析,Cox回归进行多因素分析,探究影响预后的因素,并为相关治疗提供线索。结果:1、AFP阴性组平均年龄（61.5±9.083岁）,比强阳性组（55.73±9.727岁）大5.767岁;AFP阳性组平均年龄（62.06±10.085岁）,比强阳性组大6.328岁,差异均有统计学意义（P<0.05）。AFP阴性组与阳性组平均年龄差异无统计学意义（P>0.05）;2、AFP阴性组CA199阳性比率（12.1%）比AFP阳性组（32.7%）低20.6%,差异有统计学意义（P<0.05）;AFP阴性组与强阳性组、以及阳性组与强阳性组之间CA199阳性比率差异无统计学意义（P>0.05）;3、AFP阳性组Anti-HCV阳性率为36.7%,高于另外两组,差异有统计学意义（P<0.05）,AFP阴性组与强阳性组间差异无统计学意义（P>0.05）;4、AFP强阳性组TNM分期III期所占比例（36.7%）高于另外两组,差异有统计学意义（P<0.05）,AFP阴性组与阳性组间差异无统计学意义（P>0.05）;5、AFP强阳性组肿瘤直径≥10cm所占比例（36.7%）高于另外两组,差异有统计学意义（P<0.05）,AFP阴性组与阳性组间差异无统计学意义（P>0.05）;6、AFP强阳性组低分化所占比例（36.7%）高于另外两组,差异有统计学意义（P<0.05）,AFP阴性组与阳性组间差异无统计学意义（P>0.05）;7、AFP阴性组CD34阳性率（82.8%）比AF阳性组（53.1%）高29.7%,比AFP强阳性组（76.7%）高6.1%,差异有统计学意义（P<0.05）,AFP阳性组与强阳性组间差异无统计学意义（P>0.05）;8、AFP阴性组1、3、5年无复发生存率（RFS）为74.1%、48.2%、25.0%,AFP阳性组1、3、5年RFS为53.1%、30.6%、10.9%,AFP强阳性组1、3、5年RFS为45.4%、21.0%、7.0%,AFP阴性组与阳性组间RFS差异有统计学意义（P<0.05）,其余各组间差异无统计学意义（P>0.05）。9、单因素分析显示性别、年龄、病理分型是影响HCC患者预后的主要危险因素,多因素分析显示年龄、TNM分期、治疗方式是影响HCC患者预后的独立危险因素。结论:1、早中期HCC患者血清AFP水平与年龄、病理分化程度、CD34呈负相关,与CA199、Anti-HCV、TNM分期、肿瘤大小呈正相关,而与性别、CEA、HBs Ag、HBV-DNA、肝硬化、Child-Pugh分级、BCLC分期、治疗方式、肿瘤数目、病理分型、脉管癌栓浸润无显着相关性。2、早中期HCC患者AFP阴性者RFS更长。3、性别、年龄、病理分型是影响早中期HCC患者预后的主要危险因素,而年龄、TNM分期、治疗方式是影响早中期HCC患者预后的独立危险因素。
吴琳琳[10]（2020）在《儿童肝母细胞瘤根治性切除术预后因素分析及手术切缘的初步研究》文中提出目的观察儿童肝母细胞瘤（HB）患儿行根治性切除术的相关预后因素及其手术切缘的初步病理研究。对象与方法选取2002年1月至2019年6月于青岛大学附属医院小儿外科因肝母细胞瘤行根治性切除术患儿54例,收集患儿的性别、年龄、PRETEXT分期、术前有无化疗、肿瘤切缘距离、有无大血管侵犯、有无远处转移、肿瘤最大直径、术前血清甲胎蛋白值（AFP）等相关临床资料。保留术后标本,制备病理切片,进行镜下分析。采用R语言3.5.3软件及SPSS 26.0软件进行统计学分析,对于性别、年龄、临床分期等计数资料采用率（%）表示。手术时间、术中出血量、术后住院时间等非正态分布的计量资料以M（P25～P75）表示,并应用Mann-Whitney U检验比较组间差异。采用Kaplan-Meier法估计生存率并绘制生存曲线,所有统计学检验以P<0.05表示差异有统计学意义。结果1.54例患儿中位年龄为15个月（0～94个月）,男女比例为1.7:1,初诊年龄大于54个月6例（11.11%）,血清AFP值<100?g/L 3例（5.55%）,侵犯一级血管分支患儿20例（37.04%）,有远处转移患儿5例（9.26%）,PRETEXT分期III期患儿15例（27.78%）,IV期患儿4例（7.41%）,手术切缘<1 cm患儿9例（16.67%）,包膜外存在孤立癌巢患儿16例（29.63%）;2.本组患儿中位随访时间为26个月（1～147个月）,5年无病生存率（DFS）为81.3%,5年总体生存率（OS）为87.4%,其中部分缓解（PR）患儿2例（3.70%）,死亡患儿5例（9.26%）,10例患儿失访（18.52%）。其中手术切缘<1 cm患儿的5年OS为86.5%,与手术切缘≥1 cm患儿的5年OS的90%相比无显着差异（?2=0.087,P>0.05）。包膜外存在孤立癌巢组患儿5年OS为88.4%,与不存在癌巢患儿组的84.4%相比无显着差异（?2=0.404,P>0.05）,统计学分析显示手术切缘及包膜外存在孤立癌巢不是影响患儿生存率的因素;3.初诊年龄≥54个月的患儿的总体生存率明显低于年龄<54个月患儿（?2=4.006,P<0.05）;血清AFP水平<100?g/L患儿总体生存率低于血清AFP水平≥100?g/L的患儿（?2=10.005,P<0.05）;肿瘤侵犯肝内一级分支血管患儿预后差于未侵犯肝内一级血管的患儿,并且存在肝外转移的患儿预后差于无肝外转移的患儿（?2=8.588、12.581,P<0.05）。4.术前通过Hisense CAS三维重建辅助手术的患儿（三维重建组）的中位手术时间为125.00（110.00～165.00）min,未行三维重建组中位手术时间为152.50（128.75～202.50）min,三维重建组术中出血量中位数为17.50（10.00～20.00）m L,未行三维重建组为45.00（20.00～50.00）mL,两组间比较差异有统计学意义（P<0.05）,三维重建组中位术后住院时间为9.00（8.00～11.00）d,未行三维重建组为12.00（9.00～14.25）d,差异有统计学意义（P<0.05）结论HB根治性切除术的预后与年龄、血清AFP水平、有无血管侵犯及有无远处转移有密切关系,手术切缘小于1cm及肿瘤边界外孤立癌巢不是影响HB患儿预后及远期生存的独立因素,Hisense CAS系统可协助医师合理规划手术,提高手术安全性。
二、不同病理分型肝癌组织甲胎蛋白分泌能力的研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、不同病理分型肝癌组织甲胎蛋白分泌能力的研究（论文提纲范文）
（1）外周血清IGF-1、IGFBP-3的检测对原发性肝癌患者的临床诊断意义（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 1.研究对象 |
| 1.1 研究对象来源 |
| 1.2 原发性肝癌诊断标准 |
| 1.3 肝硬化诊断标准 |
| 1.4 纳入及排除标准 |
| 1.5 伦理要求及知情同意 |
| 1.6 研究对象资料收集 |
| 2.实验方法 |
| 2.1 IGF-1、IGFBP-3 水平检测 |
| 2.2 AFP、AST、ALT水平检测 |
| 2.3 计算外周血清IGF-1、IGFBP-3 在肝癌中的灵敏度、特异度及约登指数 |
| 3.统计学处理 |
| 技术路线 |
| 结果 |
| 1.一般临床资料比较 |
| 2.血清学指标分析 |
| 2.1 各组间血清AST、ALT指标比较 |
| 2.2 各组间血清IGF-1 的分布趋势对比 |
| 2.3 各组间血清IGFBP-3 的分布趋势对比 |
| 2.4 各组间血清IGF-1、IGFBP-3 指标比较 |
| 2.5 血清IGF-1、IGFBP-3 在肝癌诊断中的ROC曲线、临界值、敏感度、特异度及约登指数 |
| 2.6 A、B、C各组中IGF-1、IGFBP-3与AFP相关性分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 原发性肝癌肿瘤标志物研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
| 导师评阅表 |
（2）基于转录组的肝细胞癌G1-G6分子分型对其生物学行为和临床病理特征的预测价值（论文提纲范文）
| 附录 英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 福建HCC队列G1-G6分子分型及其临床病理意义 |
| 引言 |
| 材料和方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 第二部分 分子分型与其分子标志物和分子信号通路的相关性研究 |
| 引言 |
| 材料和方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 第三部分 G1-G6分子分型相关转录组测序和生物信息学分析 |
| 引言 |
| 材料和方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 肝癌分子信号通路与分子分型的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（3）敷和备化方联合TACE术治疗原发性肝癌临床疗效及对血清CHI3L1、IL-6、IL-8等炎症因子影响的观察（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一部分 背景及理论研究 |
| 1 原发性肝癌相关炎症微环境的文献计量学研究 |
| 1.1 材料与方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.3 讨论 |
| 2 肝郁脾虚型原发性肝癌及肝动脉化疗栓塞术后辅助用药的数据挖掘研究 |
| 2.1 资料来源 |
| 2.2 结果 |
| 2.3 讨论 |
| 3 敷和备化方的网络药理学研究 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.3 讨论 |
| 第二部分 临床研究 |
| 第一节 研究方法 |
| 1 研究资料 |
| 1.2 诊断标准 |
| 1.3 纳入标准 |
| 1.4 排除标准 |
| 1.5 脱落及剔除标准 |
| 1.6 样本量估算 |
| 2 研究方案 |
| 2.1 随机分组方法 |
| 2.2 治疗方法 |
| 2.3 随访检查 |
| 2.4 观察指标 |
| 3 统计学方法 |
| 4 伦理学要求 |
| 4.1 伦理规范 |
| 4.2 质量保证 |
| 5 数据保存和处理 |
| 第二节 临床研究结果 |
| 1.基线资料 |
| 2.近期有效率情况对比 |
| 3.术后栓塞综合征情况对比 |
| 4.肝纤四项及AFP水平情况对比 |
| 5.FACT-Hep肝胆肿瘤治疗功能评分情况对比 |
| 6.中医证候积分对比 |
| 7.无进展生存时间及治疗失败时间对比 |
| 8.外周血血清炎症因子对比 |
| 第三节 临床研究结果讨论 |
| 1.一般资料分析 |
| 2.近期有效率情况分析 |
| 3.术后栓塞综合征发生情况分析 |
| 4.血清肝纤四项及甲胎蛋白水平分析 |
| 5.FACT-Hep肝胆肿瘤治疗功能评分情况对比 |
| 6.PFS及 TTUP情况对比 |
| 7.中医证候积分对比 |
| 8.外周血血清炎症因子对比 |
| 9.问题与展望 |
| 第四节 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录1 肝癌西医诊断及分期标准 |
| 附录2 肝功能Child-Pugh分级标准 |
| 附录3 敷和备化方联合TACE治疗肝郁脾虚型原发性肝癌的临床观察知情同意书 |
| 附录4 基于肝癌TACE术后改造的实体瘤疗效评价标准 |
| 附录5 中医肝郁脾虚证候积分表 |
| 附录6 FACT-Hep肝胆肿瘤治疗功能评分量表 |
| 附录7 WHO抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准 |
| 附录8 敷和备化方联合TACE术治疗原发性肝癌患者CRF |
| 缩略词表 |
| 综述 壳多糖酶3样蛋白1在肿瘤中作用机制的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历及攻读学位期间获得的科研成果 |
（4）基于介入的安罗替尼联合PD-1单抗对门脉癌栓肝癌的协同作用与机制（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一章 安罗替尼联合序贯介入方式治疗合并门脉癌栓的肝细胞癌临床应用研究 |
| 一、引言 |
| 二、材料与方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 五、本章结论 |
| 第二章 安罗替尼与PD-1抑制剂联合序贯介入方式治疗门脉癌栓肝细胞癌的临床研究 |
| 一、引言 |
| 二、材料与方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 五、本章结论 |
| 第三章 外周血免疫水平监测对TKI联合PD-1抑制剂治疗门脉癌栓肝癌协同机制的探究 |
| 一、引言 |
| 二、材料与方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 五、本章小结 |
| 第四章 合并PVTT的HCC与免疫检查点相关基因靶点探究及预后意义解读 |
| 一、引言 |
| 二、材料和方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 五、本章小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 中英文缩略词表 |
| 附表 |
| 攻读学位期间成果 |
| 致谢 |
（5）HBV相关肝细胞癌患者WISP1启动子甲基化状态和临床意义的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附表 |
| 附图 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（6）基于网络药理学探讨复方斑蝥胶囊治疗肝癌的靶点预测及临床数据验证（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 第1章 前言 |
| 1.1 肝癌的流行病学特征 |
| 1.2 PLC的发生的分子机制 |
| 1.3 PLC的诊断 |
| 1.4 PLC的分期及治疗 |
| 1.5 网络药理学在中药研究的作用 |
| 第2章 材料与方法 |
| 第一部分:基于网络药理学探讨复方斑蝥胶囊治疗PLC的靶点预测 |
| 1.复方斑蝥胶囊的有效活性成分:药代动力学的ADME预测 |
| 2.复方斑蝥胶囊有效活性成分的靶点预测 |
| 3.PLC的差异表达基因 |
| 4.复方斑蝥胶囊与PLC的共同靶点 |
| 5.生物信息学分析 |
| 5.1 蛋白-蛋白相互作用(Protein–Protein Interaction,PPI) |
| 5.2 基因集富集分析(Gene Sets Enrichment Analysis,GSEA) |
| 5.3 筛选网络中的核心基因:hub基因 |
| 5.4 多层次验证hub基因在PLC中的表达情况 |
| 5.5 免疫浸润 |
| 5.6 挖掘hub基因的上游转录因子 |
| 5.7 构建网络图 |
| 第二部分:基于临床数据验证复方斑蝥胶囊治疗TACE术后PLC患者的有效性 |
| 1.研究对象 |
| 2.纳入排除标准 |
| 2.1 纳入标准 |
| 2.2 排除标准 |
| 3.临床资料 |
| 4.统计学方法 |
| 第3章 结果 |
| 第一部分:基于网络药理学探讨复方斑蝥胶囊治疗PLC的靶点预测 |
| 1.复方斑蝥胶囊有效活性成分 |
| 2.复方斑蝥胶囊靶基因及PLC差异表达基因预测 |
| 3.富集分析 |
| 4.筛选上调基因中的Hub基因 |
| 5 多层次验证hub基因在肝癌组与正常组间的差异表达 |
| 5.1 细胞层面 |
| 5.2 组织层面 |
| 5.3 动物层面(人) |
| 5.4 Hub基因在PLC中的诊断及预后的临床意义 |
| 6 Hub基因与24 种免疫细胞相关性 |
| 7 hub 基因上游转录因子挖掘及转录因子-靶基因-信号通路的网络调控图构建 |
| 8 中药-有效成分-靶点的网络调控图构建 |
| 第二部分:基于临床数据验证复方斑蝥胶囊治疗TACE术后PLC患者的有效性 |
| 1.复方斑蝥胶囊组及对照组的基线资料比较 |
| 2.KM生存曲线 |
| 3.单因素及多因素Cox回归分析 |
| 第4章 讨论 |
| 第5章 结论与展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 综述 肝癌的诊治进展 |
| 参考文献 |
（7）血清唾液酸化转铁蛋白和触珠蛋白在HBV相关肝病中的检测及意义（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 第一部分:血清唾液酸化转铁蛋白检测方法建立及其在HBV相关肝病中的应用 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分:血清唾液酸化触珠蛋白检测方法建立及其在HBV相关肝病中的应用 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 研究小结 |
| 综述 唾液酸类标志物在肿瘤发生发展中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 在读期间论文发表情况 |
| 致谢 |
（8）27例甲胎蛋白阴性肝细胞癌临床特征分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英汉缩略词对照表 |
| 前言 |
| 1 对象与方法 |
| 1.1 临床资料 |
| 1.2 研究方法 |
| 1.3 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 基本资料分析 |
| 2.2 患者临床症状轻重特点比较 |
| 2.3 肿瘤情况对比 |
| 2.4 复发时间及生存时间对比 |
| 2.5 影响AFP阴性肝细胞癌术后生存单因素分析 |
| 2.6 影响AFP阴性肝癌患者术后预后多因素分析 |
| 3 讨论 |
| 3.1 一般临床特点 |
| 3.2 乙肝对AFP阴性肝癌预后的影响 |
| 3.3 BMI对 AFP阴性肝细胞癌患者预后的影响 |
| 3.4 肝硬化对AFP阴性肝细胞癌患者预后的影响 |
| 3.5 肿瘤情况对AFP阴性肝细胞癌患者预后的影响 |
| 3.6 肝功能分级标准及Child-Pugh分级对AFP阴性肝细胞癌患者预后的影响 |
| 3.7 卫星结节对AFP阴性肝细胞癌患者预后的影响 |
| 4 不足与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 甲胎蛋白阴性肝细胞癌患者诊疗及预后的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间发表的论文及获得的科研成果 |
（9）早中期肝细胞癌AFP分泌状态与临床病理特征及预后关系的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 主要英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一章:综述 甲胎蛋白在肝细胞癌中的研究进展 |
| 第二章:研究对象及方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.3 数据统计与分析 |
| 第三章:研究结果 |
| 3.1 一般临床资料的比较 |
| 3.2 肿瘤相关资料及病理资料的比较 |
| 3.3 生存分析 |
| 3.4 影响早中期 HCC 患者无复发生存率的单因素分析 |
| 3.5 影响早中期 HCC 患者无复发生存率的多因素分析 |
| 第四章:讨论 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 攻读硕士学位期间发表的论文 |
（10）儿童肝母细胞瘤根治性切除术预后因素分析及手术切缘的初步研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 1 研究对象 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 评价肿瘤分期 |
| 2.2 收集临床资料 |
| 2.3 病理检查 |
| 2.4 随访研究及统计描述 |
| 结果 |
| 1 一般情况 |
| 2 治疗情况 |
| 3 病理结果 |
| 4 随访结果及生存分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 缩略词表 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 致谢 |
| 附文 |
四、不同病理分型肝癌组织甲胎蛋白分泌能力的研究（论文参考文献）
- [1]外周血清IGF-1、IGFBP-3的检测对原发性肝癌患者的临床诊断意义[D]. 梁星辰. 石河子大学, 2021(02)
- [2]基于转录组的肝细胞癌G1-G6分子分型对其生物学行为和临床病理特征的预测价值[D]. 陈若楠. 福建医科大学, 2021(02)
- [3]敷和备化方联合TACE术治疗原发性肝癌临床疗效及对血清CHI3L1、IL-6、IL-8等炎症因子影响的观察[D]. 蒋锐沅. 广西中医药大学, 2021(02)
- [4]基于介入的安罗替尼联合PD-1单抗对门脉癌栓肝癌的协同作用与机制[D]. 王健鹏. 南方医科大学, 2021(02)
- [5]HBV相关肝细胞癌患者WISP1启动子甲基化状态和临床意义的研究[D]. 陈腊梅. 山东大学, 2021(12)
- [6]基于网络药理学探讨复方斑蝥胶囊治疗肝癌的靶点预测及临床数据验证[D]. 胡友文. 南昌大学, 2021(01)
- [7]血清唾液酸化转铁蛋白和触珠蛋白在HBV相关肝病中的检测及意义[D]. 别立翰. 中国人民解放军海军军医大学, 2021(09)
- [8]27例甲胎蛋白阴性肝细胞癌临床特征分析[D]. 伍毅. 右江民族医学院, 2021(01)
- [9]早中期肝细胞癌AFP分泌状态与临床病理特征及预后关系的研究[D]. 杨璐. 东南大学, 2020
- [10]儿童肝母细胞瘤根治性切除术预后因素分析及手术切缘的初步研究[D]. 吴琳琳. 青岛大学, 2020(01)