原发性闭经患者染色体变化及分析

一、原发性闭经患者的染色体改变及分析（论文文献综述）

张晓宁,张松筠,刘现涛,张晓雨^[1]（2021）在《女性表型46, XY性发育障碍的临诊应对》文中认为46, XY性发育障碍病因复杂, 临床表现异质性大, 其中女性表型者常于青春期因原发性闭经就诊, 难以发现。本文通过3例经基因测序确诊的女性表型者的临床特点进行分析, 并对该病的发病机制、临床表现、诊断及治疗等进行文献复习。

平慧,李守霞,陈丁莉,梁淳,郭红霞^[2]（2021）在《邯郸地区518对不孕不育夫妇的异常染色体分析》文中研究表明目的探讨染色体异常与不孕不育的关系,为临床科室相关遗传咨询提供理论依据。方法抽取患者静脉血,淋巴细胞培养并进行染色体标本制备,G显带处理标本,对染色体进行核型分析。结果 518对不孕不育夫妇中检出染色体异常214例,异常率2.07%（214/1036）,其中结构异常30例,占14.02%（30/214）;数目异常82例,占38.32%（82/214）;性反转3例,占1.40%（3/214）;染色体多态性99例,包括Yqh+、Yqh–、次缢痕增长、D/G组的随体增加或减小、随体柄增长,占46.26%（99/214）。男性染色体异常构成比为75.23%（161/214）,明显高于女性24.77%（53/214）。结论染色体异常是导致不孕不育的重要因素,对该患者的染色体进行核型分析具有十分重要的意义。

李琳琳,陈爽,李德军,王轩,刘睿智,张红国^[3]（2021）在《46,XX,t（1；17）（q12；q11.2）伴原发性闭经一家两例》文中进行了进一步梳理例1 女,20岁,因原发性闭经来我院就诊。患者身高160 cm,体重78.5 kg,外观及智力均未见异常,父母系非近亲结婚,否认遗传病家族史,否认有毒有害物质及放射线接触史。性激素检查:卵泡刺激素3.06 U/L（正常参考值:卵泡期3.5～12.5 U/L;排卵期4.7～21.5 U/L;黄体期1.7～7.7 U/L;绝经期25.8～134.8 U/L）;黄体生成激素2.89 U/L(正常参考值:

柯珣瑜,李清,辛路平,沈晓玲^[4]（2021）在《64例女性青春期延迟患者临床特征分析》文中研究说明目的探讨研究女性青春期延迟患者病因归类及临床特征分析。方法采用回顾性分析的研究方法,对2016-2018年在该院青春期保健门诊诊断为女性青春期延迟的64例患者的病史、症状、体征、实验室检查结果进行系统性回顾。结果64例患者中青春期前促性腺激素水平型或正常促性腺水平型患者有20例,占31.25%,主要疾病为特发性青春期延迟、先天性生殖道畸形综合征（MRKH综合征）、多囊卵巢综合征（PCOS）等;高促性腺激素型患者有19例,占29.69%,主要疾病为特纳综合征、卵巢早衰等;低促性腺激素型患者25例,占39.06%,主要疾病为功能性促性腺激素缺乏、甲状腺功能低下、垂体微腺瘤等。结论青春期延迟根据促性腺激素的水平分为3大类,各类临床特征根据病因及染色体不同各有不同,低促性腺激素型与高促性腺激素型患者总体第二性征发育差和身高矮小,总体来说,根据不同病因采取对因治疗,维持第二性征,可取得较好疗效。

柯晗昵^[5]（2021）在《1030例早发性卵巢功能不全患者全外显子组测序分析及发病机制研究》文中认为早发性卵巢功能不全（Premature ovarian insufficiency,POI）指女性在40岁之前出现卵巢功能的明显衰退,临床表现为闭经或月经稀发、促性腺激素水平升高（FSH>25IU/L）等。POI不仅导致生殖障碍,也严重影响女性的身心健康。由于卵巢功能下降的不可逆性,目前尚无有效的方法恢复或者改善卵巢功能,因此对POI患者进行早期预警、早期诊断及早期干预显得尤为重要。POI的病因包括染色体异常和基因变异、免疫、感染、放化疗和医源性损伤等,大多数患者的病因仍然不明确（即特发性POI）。遗传因素一直是POI病因研究的重点,一方面,明确的分子诊断能够提示患者的发病机制、可能的并发症及基因缺陷传递至后代的风险,有助于临床干预和健康管理;另一方面,遗传筛查也可以提示高危人群,从而实现风险预警。尽管目前已经发现了几十个POI致病基因,但已知基因变异累计起来仅能解释一小部分（<5%）患者,意味着POI的遗传机制仍有大量的空白有待研究。POI的遗传异质性极高,每个已知致病基因仅能解释非常低的样本比例,需要结合更大的样本量来探索POI的遗传机制。因此本论文对1030例POI患者进行了全外显子组测序分析,对其遗传致病因素进行深入的探索,以期发现新的致病基因,扩大POI致病基因及突变谱,并在大样本中探索POI的遗传规律和遗传特征,为POI的分子诊断和风险预警提供指导。在本论文的第一章中,我们对1030例特发性POI患者进行全外显子组测序（Whole exome sequencing,WES）,结合“华表”全外显子组测序项目和gnomAD公共数据库东亚人群的对照测序数据,对变异进行严格地筛选和ACMG评级,确定评级为致病和可能致病的变异（以下简称致病变异）。同时,我们详尽地收集了 719个和卵巢功能相关的基因,在此基因列表的基础上进行致病变异集合分析,发现了 27个基因的致病变异在POI中显着富集,其中14个基因从未在人类POI中有过报道,包括:CCDC155、CPEB1、HMMR、HSD17B1、LGR4、MCMDC2、NUP43、PPM1B、PRDM1、PTCH1、SPATA22、STRA8、ZAR1和ZP3。其中,我们对2个新基因（STRA8和MCMDC2）在本研究POI队列中发现的有害变异进行体外实验功能验证,发现它们可以引起蛋白功能受损,分别影响减数分裂启动和同源重组修复等过程,从而导致POI的发生。功能实验的结果也表明了我们变异筛选和评级方法的有效性,提示该14个新发现的候选基因是POI新的潜在致病基因。除了发现新的POI致病基因和变异,我们进一步对POI的遗传规律进行了深入探讨。基于14个新鉴定的POI致病基因和88个已知的POI致病基因,统计这102个基因上的致病变异在POI中的贡献度及特征。我们首先对部分已知致病基因的意义不明确（Variants of uncertain significance,VUS）的变异进行功能验证,以提高这些变异的致病性评级;最终在223个POI患者中发现了 231个致病变异,POI的遗传变异解释率达21.65%。我们对变异的致病方式进行分析,发现单基因杂合、双等位基因变异和多个基因杂合变异分别占78.92%（176/223）、12.56%（28/223）和 8.52%（19/223）。随后对每个基因解释率的分析发现,单个基因最多在11个患者中发现致病变异（NR5A1、GALT、MCM9）,解释率不足1.2%,证实POI的高度遗传异质性。进一步按照POI患者的闭经类型分类,原发性闭经（Primary amenorrhea,PA）患者总的遗传变异解释率（25.0%vs 20.6%）、双等位基因（6.7%vs 2.2%）和多个杂合变异（2.5%vs 1.8%）解释率均高于继发性闭经（Secondary amenorrhea,SA）,说明PA的遗传倾向更明显。基因-表型的倾向性分析提示FSHR变异在PA患者中有明显聚集。最后,通过基因集富集分析发现减数分裂、DNA损伤修复、线粒体功能、脂肪酸代谢、激素合成、氧化还原反应等通路在POI中显着富集,提示这些通路在POI中的重要作用。出现多个POI患者的家系强烈提示存在相同的遗传致病机制,因此在本论文的第二章中,我们对一个家族性POI的家系进行WES和遗传分析,鉴定出一个全新的POI候选基因C3orf33。该家系的患病姐妹均携带分别来自父母的C3orf33双等位基因无义突变:p.Arg85Ter（父源）和p.Glu172Ter（母源）。随后,我们在1030例散发患者中筛查C3orf33基因变异,在另一例散发患者中发现了C3orf33的纯合无义突变p.Arg85Ter。所有携带C3orf33双等位基因变异的患者均表现为PA,同时,华表和gnomAD数据库的对照数据中均未发现该基因的纯合LoF突变。以上遗传学证据均提示C3orf3可能是POI的潜在致病基因,但对该基因的功能研究尚少,与卵巢功能的相关性仍不明确。为了进一步研究C3orf33在POI中的作用,我们首先通过表达谱分析明确了 C3orf33在小鼠卵巢中表达丰度较高,并在卵母细胞和颗粒细胞中均有表达。随后本论文利用CRSPR-Cas9技术构建了C3orf33基因敲除小鼠,通过对C3orf33-/-小鼠生殖表型的观察,发现C3orf33-/-小鼠的卵巢形态正常,各级卵泡均存在,生育力正常。然而考虑到小鼠为多排卵动物,和单排卵的人类存在差异,尚不能完全排除C3orf33对卵巢功能的影响,我们拟进一步通过体外实验研究C3orf33在人卵巢发育中的作用。综上,本论文基于1030例POI患者的WES数据,发现了 14个POI潜在致病新基因;明确了在特发性POI中,遗传变异可解释21.65%患者的发病原因;基于一例家系的WES数据发现C3orf33为POI患者的新候选基因,并在1030例散发病例得到重复。上述结果拓展了 POI致病基因的突变谱,为POI的分子诊断和风险预警提供了线索。

赵婷^[6]（2021）在《5例17β-羟类固醇脱氢酶3缺乏症的临床分析》文中研究指明目的:分析5例17β-羟类固醇脱氢酶3缺乏症的激素水平特点及基因检测结果。方法:分析总结2017-2020年就诊于重庆医科大学附属儿童医院内分泌遗传代谢科确诊为17β-羟类固醇脱氢酶3缺乏症患儿的临床表型、激素水平及基因检测结果。结果:5例患儿均以女性性别抚养,染色体核型为46,XY,严重者生后外生殖器表现为完全女性外生殖器,往往因发现腹股沟包块或青春期出现进行性男性化表现就诊,轻型患儿生后外生殖器模棱两可,小青春期后出现外生殖器进行性男性化就诊,B超发现睾丸组织未见子宫及卵巢,实验室测睾酮/雄烯二酮比值降低,促肾上腺皮质激素、皮质醇、17-羟孕酮及电解质均正常,基因检测结果显示5例均为复合杂合变异,突变类型多为错义突变,p.P228L、p.Y198F、p.P191S及p.L239R为4个未报道的错义突变。结论:17β-羟类固醇脱氢酶3缺乏症患儿外生殖器临床表型多样,从完全女性外阴到小阴茎合并尿道下裂等不同程度男性化不全均有,实验室检测基础或HCG激发试验后睾酮/雄烯二酮比值降低,并且在严重临床表型患儿中符合睾酮/雄烯二酮比值<0.8,但轻型临床表型患儿中HCG激发试验后血睾酮/雄烯二酮比值<0.8对该病的诊断不具有特异性,需基因检测确诊。

罗敏,蒋宇林,姚凤霞,田秦杰^[7]（2021）在《雄激素不敏感综合征遗传咨询和产前诊断的初步研究》文中认为目的探讨对有雄激素不敏感综合征（AIS）家族史或先证者孕产史的女性,进行遗传咨询和产前诊断的策略。方法对3例完全型AIS（CAIS）的先证者及其家系的临床病理资料进行回顾性分析,随访先证者的母亲再次妊娠的过程及产前诊断情况。结果在3个CAIS家系中,有1个家系有雄激素受体（AR）基因突变的诊断;另2个家系为先证者临床诊断,未行AR基因诊断。3例先证者的母亲就诊咨询时均已经再次妊娠,孕周介于孕7～13周。3例咨询者在中孕期（孕12、16、17周）接受绒毛穿刺取样术或羊膜腔穿刺术操作。全部3例胎儿的染色体核型均为46,XY,与超声下的外生殖器表型（均为女性表型）不符,咨询者选择中期妊娠引产术终止妊娠。引产的胎儿外生殖器均为女型,支持CAIS胎儿诊断。结论对于有AIS家族史或先证者孕产史的女性,应进行孕前遗传咨询和孕期产前诊断,以达到优生优育的目标。

罗伟^[8]（2021）在《早发性卵巢功能不全减数分裂基因突变筛查及前瞻性队列研究》文中研究指明第一章 EXO1、RAD51、PUM1基因与早发性卵巢功能不全相关性及致病机制研究背景早发性卵巢功能不全（Premature ovarian insufficiency,POI）,指女性于40岁之前发生卵巢功能衰退,以原发或继发性闭经伴血清促性腺激素升高和雌激素降低为主要临床特征。当今社会,女性生育年龄普遍推迟,POI发病率呈上升趋势,约为1%-5%。POI女性除外生育力下降,还增加了其他慢性疾病风险,严重降低女性生活质量。POI发病机制较为复杂,遗传因素在其发生发展过程中扮演着重要作用,探寻新的致病基因和发病机制成为POI病因学研究的重要方向之一。在人类胚胎期,减数分裂进程与原始卵泡形成及发育密切相关,是决定女性卵巢储备及生育力的关键因素。在第一次减数分裂前期（meiosisprophase Ⅰ）,DNA发生程序性双链断裂（DNA double-strand breaks,DSBs）,同源重组（homologous recombination,HR）是DSBs的主要修复途径。既往研究发现,减数分裂HR修复异常因造成小鼠卵母细胞凋亡增加而引起卵巢功能低下和不孕。近年来,随着全外显子测序（wholeexomesequencing,WES）技术的发展,多个与POI相关的减数分裂HR基因被报道,如HFM1,STAG3,MSH5,MSH4,MCM8,MCM9及BRCA2等。由此可见,减数分裂同源重组相关基因是POI遗传学病因研究的热点之一。目的探讨减数分裂同源重组相关基因在POI发病中的作用,并揭示致病机制。方法募集在山东大学附属生殖医院就诊的50例原发性闭经POI患者,及200名年龄超过40岁、月经规律、卵巢功能无异常的健康女性。采集研究对象外周血,提取基因组DNA,通过Illumina平台对50例PA患者进行全外显子测序,以GRCh37（hg19）为参考序列,筛选候选致病突变。构建同源位点突变酵母菌株,检测突变酵母减数分裂核分裂进程及孢子存活率,筛选出导致酵母减数分裂进程异常的突变位点,再利用HEK293细胞进一步探究候选突变位点对细胞DNA损伤修复及HR效率的影响。在细胞中过表达目的基因,用依托泊苷（ETO）处理细胞,诱导DNA发生双链断裂损伤后给予一定的修复时间,检测DNA损伤标志物γH2AX蛋白水平,同时利用HR-GFP报告系统检测细胞HR效率。此外,针对减数分裂相关基因PUM1,利用Sanger测序对196名继发性闭经的POI患者进行突变筛查,统计变异的基因型频率和等位基因频率,并与192名卵巢功能正常女性的变异携带情况进行对照分析,利用预测软件对不同类型突变进行有害性预测,进而探索PUM1基因突变与POI的相关性。结果1.原发性闭经POI患者携带新发HR基因突变对50例原发性闭经POI患者进行WES,筛选出8个同源重组基因杂合突变:EXO1 p.Thr52Ser,EXO1 p.Gly223Asp,RAD51p.Glu68Gly,RMI1 p.Arg622Trp,MSH5 p.Arg422Cys,MSH2 p.Pro622A1a,MSH6 p.Met1184Lys 和 MLH1 p.Thr45Ala。2.EXO1 p.Thr52Ser影响酵母孢子存活率和细胞HR修复能力构建上述8个同源位点突变SK1酵母菌株,酵母实验发现,与野生型酵母相比,Exol p.Thr52Ser突变酵母孢子存活率极低,24h核分裂率下降20%,且Rpa和Rad51荧光信号点数显着下降,提示突变酵母DSBs断端修饰异常,导致减数分裂进程受阻,孢子存活率显着下降。在HEK293细胞中过表达野生型及突变型蛋白,结果显示,过表达突变EXO1蛋白的细胞γH2AX清除效率下降、同源重组效率下降,提示EXO1 p.Thr52Se影响了细胞DNA损伤的HR修复效率。3.RAD51 p.Glu68Gly突变蛋白细胞定位异常在HEK293细胞中分别过表达野生型RAD51-GFP和突变型RAD51 p.Glu68Gly-GFP质粒,发现野生型RAD51蛋白主要在细胞核中表达,而p.Glu68Gly突变蛋白仅在胞质内有表达,未见细胞核内信号。此外,与野生型RAD51相比,过表达突变型RAD51的细胞DNA损伤修复能力明显下降;同时,HR-GFP报告系统也表明RAD51 p.Glu68Gly突变可导致细胞HR效率降低。该结果提示,RAD51p.Glu68Gly突变可导致蛋白入核障碍,进而影响细胞DNA损伤的HR修复进程。4.PUM1基因突变筛查结果本研究在196例继发性闭经POI患者中发现了 14个PUM1基因变异,包括7个新发突变和7个单核苷酸多态位点（single-nucleotide polymorphisms,SNPs）。利用预测软件对splicing区突变、错义突变及非编码区（Untranslated region,UTR）突变进行功能预测,均未发现可疑致病突变。此外,与对照组比较,各SNP位点的等位基因频率和基因型频率均未见统计学差异。结论本研究首次在散发POI患者中发现EXO1和RAD51致病突变位点,并阐明突变分别通过影响DSB断端修饰和抑制蛋白入核,阻碍HR过程,进一步证实了减数分裂HR基因在卵巢发育异常中的作用;同时发现减数分裂相关基因PUM1不是中国汉族女性POI发病的主要原因,PUM1在POI发病中的作用有待在更大样本及不同种族的患者中开展进一步探究。第二章500例早发性卵巢功能不全患者基因检测芯片突变筛查背景目前已知的POI候选致病基因有70余个,主要与性腺发育、DNA复制及损伤修复、卵泡发育、激素信号转导、免疫及代谢相关,但仍有超过半数POI患者病因不明。随着二代测序（next-generation sequencing,NGS）技术发展,利用基因芯片同时对多个基因进行突变筛查,则显着提高了疾病的遗传学病因检测效率。自2015年开始,先后有多项研究利用基因检测芯片对POI患者进行候选基因检测,这意味着基因芯片有望成为POI遗传学病因诊断的新兴手段。但这些研究普遍存在候选基因缺乏确凿的POI致病证据、突变筛查方法单一等不足。目的本研究拟利用自主设计的POI基因突变筛查芯片,对POI患者进行高通量突变筛查,以期发现新的致病突变或高频变异,拓展POI的致病突变谱,进一步充实POI的遗传学病因。方法基于既往文献报道,本研究选择了 28个有明确研究证据的POI致病基因,组成基因检测芯片（panel）,其中包括11个减数分裂相关基因（HFM1,MSH4,MSH5,SPIDR,SMC 1B,SYCE1,STAG3,MCM8,MCM9,NUP107,CSB-PGBD3）,8个激素合成或受体相关基因（AMH,AMHR2,BMP15,BMPR2,FSHR,GDF9,PGRMC1,KHDRBS1）和9个卵巢高表达转录因子基因（FIGLA,FOXL2,NOBOX,NR5A1,POLR2C,SOHLH1,WTl,NANOS3,LHX8）。募集500例就诊于山东大学附属生殖医院的POI患者进行基因panel检测。在检出的变异中,筛选出非同义突变中的低频突变,参考ACMG分级,将所得突变分为三个等级:致病（pathogenic,P）,包括无义突变、移码突变、距离外显子≤2个碱基的剪切位点突变;可疑致病（likely pathogenic,LP）,包括metaSVM软件预测评级为“有害”,且CADD软件评分>3或DANN软件评分>0.95 的突变;剩余位点为意义不明（variations of uncertain significance,VUS）突变。所筛得的突变均通过Sanger测序验证。对于携带复合杂合突变或多基因突变的患者,若可获得父母或家族其他成员DNA样本则进行家系分析。结果1.500例POI患者基因panel检测结果Panel分析结果显示:500例POI患者中,14.4%（72/500）携带P或LP突变,涉及19个候选基因,共61个突变,其中58个突变系首次在POI病例中报道,另有 3 个已知 POI 致病位点（NOBOXp.R355H,NR5A1 p.R313H,MSH5 p.R351G）。在19个基因中,有6个减数分裂相关基因（HFM1,SPIDR,SMC1B,MSH5,MSH4,CSB-PGBD3）,6个转录因子基因（SOHLH1,POLR2C,FIGLA,NOBOX,NR5A1,FOXL2）和7个激素合成及激素受体相关基因（AMH,AMHR2,GDF9,BMP15,FSHR,BMPR2,PGRMC1）。其中,FOLX2 基因突变频率最高,共有16例突变携带者,且其中13例（2.60%）同时携带FOLX2 c.1045C>G（p.R349G）突变,其发生率显着高于该位点在千人基因组（0.08%）和ExAC东亚人群（0.24%）中的频率（p<0.05）。2.携带P/LP突变患者临床表型分析对单个和多个携带P/LP突变患者的初潮年龄、POI发病年龄及原发性闭经比例进行比较,发现与单基因突变携带者相比,多基因突变患者的初潮年龄更晚、POI发病年龄更早、原发性闭经比例更高。提示多基因突变携带者的临床症状较单基因突变携带者更为严重。3.POI候选基因遗传模式分析既往研究认为NOBOX为显性致病基因,p.R355H杂合突变可导致高加索女性发生POI。在本研究中,患者POI-52和其同样患有POI的妹妹均携带NOBOX基因复合杂合突变p.L558fs和p.R355H,家系分析发现p.L558fs来自父亲,p.R355H来自母亲。由于携带p.R355H杂合突变的母亲卵巢功能正常,提示NOBOX的致病模式可能显性和隐性并存,且单一位点突变可能存在不完全外显效应。该发现拓展了NOBOX突变在POI中的致病机制。此外,本研究首次报道POI患者同时携带MSH4 p.M740fs和MSH5 p.R351G双基因杂合突变。在减数分裂同源重组过程中,MSH4-MSH5以异源二聚体的形式发挥作用,双基因单倍剂量不足的累计效应可能导致二聚体功能障碍,进而影响减数分裂。该发现首次在POI中提出了MSH4和MSH5双基因杂合突变致病模式。结论本研究自主设计了 POI基因诊断芯片,对500例患者的突变检出率为14.4%;并发现了新的POI致病位点,证实了多基因累积效应会加重POI患者临床表型;提出了新的基因致病模式,丰富了 POI致病基因突变谱,为POI患者或POI高危人群进行个体化预测、诊断和干预提供了理论依据。第三章 早发性卵巢功能不全疾病进展与转归:一项前瞻性队列研究背景POI临床表现异质性较高,疾病进展及转归特征不明。2008年美国生殖医学协会（ASRM）将POI分为隐匿期、生化异常期和临床异常期三个阶段。但目前关于POI的研究均为横截面研究,疾病分期缺乏循证医学证据支持,且隐匿期和生化异常期的诊断尚无统一标准,临床上难以实现POI的早期诊断和预后评估。目的本研究旨在通过开展POI前瞻性队列研究,追踪随访不同时期患者卵巢功能衰退过程,比较不同病因患者的疾病进展差异,以发现卵巢功能下降的演进规律、预警指标和干预节点,制定综合防治策略。方法招募就诊于山东大学附属生殖医院的患者,入组标准为年龄<40岁且基础FSH>15IU/L（至少两次且间隔时间超过1个月）。根据基础FSH水平,将患者分为三组（B 组:15IU/L<FSH≤25 IU/L,F 组:25IU/L<FSH≤40IU/L,R 组:FSH>40IU/L）。对纳入病例进行随访,每3-6个月随访一次,随访期共3年。每次随访记录患者月经周期及特征变化,进行内分泌激素（FSH、LH、E2、P、PRL、T）、抗苗勒氏管激素（antimullerianhormone,AMH）、抑制素 B（inhibit B,INHB）、甲状腺功能、肝脏功能、血脂水平及卵巢超声等检查。在完成入组后对基线数据进行分析,待3年随访结束后分析随访结果。结果目前已完成随访对象的招募入组,共纳入553例患者,其中原发性闭经患者87例,继发性闭经患者230例,入组时未闭经患236例。1.病因分析:发现染色体异常率为12.8%,医源性因素11.0%,自身免疫性因素占22.6%,54.1%患者病因不明;2.脂代谢指标分析:发现血清FSH水平（log FSH）与脂代谢指标无明显相关性,但闭经患者甘油三酯和胆固醇水平显着高于未闭经患者;3.疾病进展随访情况:B组患者FSH水平呈波动上升趋势较明显,F组患者FSH水平波动幅度较大,R组患者FSH水平相对稳定在较高水平;约15%的亚临床期POI患者在2年内进展为临床期POI,而20%的临床期POI患者在两年内进展到POF阶段;4.妊娠情况随访:在2年随访期中共有12.4%的患者获得临床妊娠,其中自然妊娠和自卵IVF妊娠率为8.0%,供卵妊娠率为4.4%。结论本队列研究随访工作尚在进行中,目前随访数据发现早期POI患者FSH水平波动大,仍有自然妊娠或自卵IVF助孕成功概率,应注重这类患者的卵巢功能监测,适时生育指导。随着随访节点的增加和数据不断积累,有望更加清晰地描绘出POI疾病发展及转归特征,为疾病的早期诊断、适时干预及远期并发症的预防提供循证医学证据。

李凌川,袁涛^[9]（2021）在《303例闭经患者的病因学分析》文中研究指明目的分析统计女性闭经的病因。方法收集2016年1月至2019年6月云南省第一人民医院妇科门诊闭经患者303例,通过病史、查体、抽血查性激素六项、甲状腺功能、空腹血糖等指标、影像学评估及对原发性闭经患者行染色体检查,确定闭经原因并进行统计分析。结果 303例患者中,原发性闭经36例（11.89%）,继发性闭经267例（88.11%）。导致原发性闭经最常见的疾病为苗勒管发育不全综合征（Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome, MRKH综合征）,36例患者中有7例是MRKH综合征患者,多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome, PCOS）是次要原因,有5例患者为PCOS。在继发性闭经中,Asherman综合征和PCOS是最主要的致病原因,分别占29.96%和29.59%。36例原发性闭经患者中,正常核型46,XX患者24例,占原发性闭经患者总数的66.67%。结论闭经患者最常见病因是PCOS和Asherman综合征。

陈思^[10]（2021）在《补肾活血汤改善早发性卵巢功能不全的临床研究和调节模型小鼠Keap1/Nrf2/ARE信号通路的机制研究》文中提出背景:近年来早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency,POI）发病率呈年轻化而且不断上升的趋势,严重影响女性生殖健康。POI发病原因复杂,病机不明,早期诊断不健全,治疗效果不确切,因此如何探明POI的病因和机制、寻找早期诊断标准和探索有效治疗方法仍然是当前医学领域面临的重难点问题。中医中药治疗具有多成分,多途径,多靶点的整体调节功能。针对肾虚血瘀型POI,补肾活血法是妇科治疗本病的常用方法。本课题以中西医相关理论、临床疗效观察和实验研究结果等为依据,阐释补肾活血汤防治POI的临床证治效果和分子学机制,为中医药有效治疗POI提供科学依据。目的:通过临床研究评价补肾活血汤对肾虚血瘀型POI的防治作用,并通过实验研究从Keap1/Nrf2/ARE信号通路角度探讨补肾活血汤治疗POI的机制。方法:1.临床研究:将60例POI患者随机分为补肾活血汤组20例（予补肾活血汤口服治疗）、芬吗通组20例（予芬吗通1/10 口服治疗）和补肾活血汤联合芬吗通治疗组20例（予补肾活血汤和芬吗通1/10联合口服治疗）,所有患者分别给予相应药物治疗3个月经周期,比较三组POI患者治疗前后中医症候积分和Kupperman评分的改善情况,血清雌二醇（E2）和卵泡刺激素（FSH）水平变化,血清超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）含量的改变,B超卵巢体积（OV）、窦卵泡数（AFC）、卵巢基质血流阻力指数（RI）的变化。2.实验研究:2.1采用UPLC-Q-TOF-MS/MS技术分析补肾活血汤水提物的化学成分。2.2筛选动情周期正常的C57BL/6J雌鼠20只,随机分为空白对照组5只、模型组5只、阳性药补佳乐对照组5只、补肾活血汤组5只。除空白对照组5只外,其余15只小鼠均予皮下注射ZP3多肽,1周后加强造模,建立自身免疫性POI动物模型。加强造模1周后,空白对照组和模型组每天灌胃生理盐水0.2mL,补佳乐组小鼠按0.13 mg/kg给予补佳乐溶液0.2 mL,补肾活血汤组小鼠按12.64 g/kg给补肾活血汤0.2 mL,持续28天。给药结束前10天取阴道脱落细胞巴氏染色观察小鼠动情周期变化。给药结束次日收集标本,计算脾脏、卵巢、子宫和胸腺的脏器指数,ELISA法检测血清抗ZP抗体（AzpAb）水平,性激素抗苗勒管激素（AMH）、E2、FSH和黄体生成素（LH）水平及SOD、MDA的变化;卵巢组织H&E染色、免疫组化染色和ZP抗体免疫荧光染色,光学显微镜观察卵巢组织形态变化、Nrf2、Keap1、HO-1、NQO1的表达及ZP蛋白表达情况,Q-PCR检测卵巢中Nrf2、Keap1、HO-1、NQO1 mRNA 水平变化。结果:1.临床研究所有入组患者的平均年龄为34.65±3.78岁,36-40岁患者占50%。POI患者合并免疫性疾病4例、心理应激9例,环境应激4例、手术6例、感染2例、有家族史1例。经治疗3个周期后,补肾活血汤组在综合疗效（88%）、中医症候疗效（82%）、Kupperman评分（30.07±3.74）与芬吗通组（78%、72%、31.61±3.18）和补肾活血汤联合芬吗通组（94%、88%、28.94±3.83）相当。在改善临床症状上,中药治疗后潮热汗出、失眠、疲倦乏力的症状明显改善（P<0.05）,芬吗通治疗后肌肉痛的症状有所改善（P<0.05）,补肾活血汤联合芬吗通治疗后潮热汗出、失眠、头晕、疲倦乏力、关节痛的症状改善明显（P<0.05）。三组在下调FSH水平方面差异均有显着性（P<0.05）,而三组治疗前后E2和OV和AFC均无明显变化（P>0.05）。补肾活血汤组治疗前后RI值下降明显（P<0.05）,余两组RI均无明显差异。治疗后补肾活血汤组和芬吗通组SOD上升（均P<0.05）。补肾活血汤组MDA下降明显（P<0.05）,而芬吗通组和补肾活血汤联合芬吗通组均无此变化。临床研究期间三组患者均无不良反应。2实验研究2.1 BSHXT水提物中鉴别并定量分析了 21种中药单体化合物。2.2与空白组相比,模型组小鼠体重明显下降（P<0.01）;与模型组相比,补肾活血汤组小鼠体重显着上升（P<0.05）。空白组小鼠动情周期紊乱率0%,模型组小鼠动情周期紊乱率100%,补佳乐组小鼠动情周期紊乱率60%,补肾活血汤组小鼠动情周期紊乱率80%。给药28天后收取标本并进行相关指标测定。与空白组相比,模型组小鼠卵巢指数下降明显（P<0.05）;与模型组比较,补佳乐组和补肾活血汤组卵巢指数均上升明显（P<0.01、P<0.05）。与空白对照组相比,模型组小鼠卵巢指数、子宫指数和胸腺指数下降（P<0.01）,脾脏指数上升（P<0.01）;与模型组相比,补佳乐组和补肾活血汤组卵巢指数上升（P<0.01、P<0.05）,且补肾活血汤组脾脏指数下降（P<0.05）。卵巢组织H&E染色和ZP免疫荧光染色表明,补肾活血汤能够明显减少小鼠卵巢中炎症细胞浸润和透明带的形成,且增加始基卵泡和次级卵泡数目、减少闭锁卵泡数目,而补佳乐无此作用。ELISA法检测小鼠血清中性激素（E2、FSH、LH、AMH）、AzpAb和SOD、MDA含量发现,与空白组相比,模型组小鼠性激素呈低雌高促水平,且AMH水平下降明显,而补佳乐和补肾活血汤均能不同程度逆转异常性激素状态;模型组血清AzpAb水平明显升高,补肾活血汤组下调AzpAb水平（P<0.01）优于Positive组（P<0.05）;模型组SOD明显下降、MDA水平明显上升,药物治疗后,补佳乐组和补肾活血汤组SOD、MDA水平均有改善。免疫组化和Q-PCR结果提示,与空白组相比,模型组Nrf2、Keap1、NQO1的表达及其mRNA水平明显下降,虽HO-1表达无明显变化,但其mRNA水平下降明显（P<0.05）。与模型组比较,补肾活血汤组Nrf2及其mRNA表达均增强,补佳乐组只能部分增强Keap1、NQO1 mRNA水平。结论:1.补肾活血汤可明显改善中医症候积分、临床症状积分、性激素水平,在改善卵巢RI和氧化应激状态方面优于芬吗通1/10和补肾活血汤联合芬吗通1/10治疗。2.补肾活血汤水提液中鉴别并定量分析了 21种中药单体化合物。3.ZP3成功诱导的POI免疫性模型小鼠卵巢发生炎症且功能下降,补肾活血汤不仅能减少小鼠卵巢中炎症细胞浸润和透明带的形成,逆转异常性激素状态,还能下调血清AzpAb,并激活Keap1/Nrf2/ARE信号通路及下游抗氧化酶SOD、HO-1和NQO1活性。因此补肾活血汤可能通过Keap1/Nrf2/ARE信号通路改善模型小鼠卵巢功能、减少氧化应激状态并调节机体免疫。

二、原发性闭经患者的染色体改变及分析（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、原发性闭经患者的染色体改变及分析（论文提纲范文）

（2）邯郸地区518对不孕不育夫妇的异常染色体分析（论文提纲范文）

（4）64例女性青春期延迟患者临床特征分析（论文提纲范文）

（5）1030例早发性卵巢功能不全患者全外显子组测序分析及发病机制研究（论文提纲范文）

（6）5例17β-羟类固醇脱氢酶3缺乏症的临床分析（论文提纲范文）

（8）早发性卵巢功能不全减数分裂基因突变筛查及前瞻性队列研究（论文提纲范文）

（9）303例闭经患者的病因学分析（论文提纲范文）

（10）补肾活血汤改善早发性卵巢功能不全的临床研究和调节模型小鼠Keap1/Nrf2/ARE信号通路的机制研究（论文提纲范文）

四、原发性闭经患者的染色体改变及分析（论文参考文献）

• [1]女性表型46, XY性发育障碍的临诊应对[J]. 张晓宁,张松筠,刘现涛,张晓雨. 中华内分泌代谢杂志, 2021(11)
• [2]邯郸地区518对不孕不育夫妇的异常染色体分析[J]. 平慧,李守霞,陈丁莉,梁淳,郭红霞. 中国优生与遗传杂志, 2021(08)
• [3]46,XX,t（1；17）（q12；q11.2）伴原发性闭经一家两例[J]. 李琳琳,陈爽,李德军,王轩,刘睿智,张红国. 中华医学遗传学杂志, 2021(08)
• [4]64例女性青春期延迟患者临床特征分析[J]. 柯珣瑜,李清,辛路平,沈晓玲. 中国妇幼保健, 2021(11)
• [5]1030例早发性卵巢功能不全患者全外显子组测序分析及发病机制研究[D]. 柯晗昵. 山东大学, 2021(11)
• [6]5例17β-羟类固醇脱氢酶3缺乏症的临床分析[D]. 赵婷. 重庆医科大学, 2021(01)
• [7]雄激素不敏感综合征遗传咨询和产前诊断的初步研究[J]. 罗敏,蒋宇林,姚凤霞,田秦杰. 中华妇产科杂志, 2021(04)
• [8]早发性卵巢功能不全减数分裂基因突变筛查及前瞻性队列研究[D]. 罗伟. 山东大学, 2021(11)
• [9]303例闭经患者的病因学分析[J]. 李凌川,袁涛. 中国计划生育和妇产科, 2021(03)
• [10]补肾活血汤改善早发性卵巢功能不全的临床研究和调节模型小鼠Keap1/Nrf2/ARE信号通路的机制研究[D]. 陈思. 南京中医药大学, 2021(01)

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