一、选择性毒蕈碱受体激动剂的研究（论文文献综述）
王甜甜,张荣荣,吴昌凡[1]（2021）在《药物干预近视眼发生发展的研究现状》文中研究说明近视是儿童及青少年最为常见的眼部疾病。随着近视和高度近视的患病率逐年增加,高度近视及其并发症所导致的低视力及致盲的人数也逐渐增加。但近视的发生和发病机理目前并不清楚,现有的干预方法有光学和药物等措施。本文旨在总结近年来在临床和动物试验期方面讨论药物干预近视的研究进展。
温吉亮[2]（2021）在《老年膀胱感觉功能降低外周神经机制的研究》文中研究指明研究背景及目的人口老龄化是全球的普遍现象。因膀胱功能障碍导致的下尿路症状发生率无论男性还是女性都呈增龄性增加。因而,我国乃至世界范围内,泌尿界将面临膀胱功能障碍的老年病人持续增加的局面。关注老年膀胱疾病的诊治及对发病机制的研究已成为泌尿科专家的共识。感觉传入是排尿反射的第一步,感觉功能的增强是膀胱过度活动症（OAB）的主要表现。另一种与OAB表现相反的膀胱功能障碍--低活动膀胱（UAB）近年来受到很大关注。无特定原因的单纯由老龄造成的UAB称为老年特发性UAB。有研究发现老年特发性UAB的发生是感觉传入活动减弱导致逼尿肌未被激活所致,而并不是逼尿肌收缩能力下降导致的。发表在欧洲泌尿杂志的一项对UAB病人临床症状和体征的研究也发现:膀胱感觉功能的降低是UAB发生发展的重要因素。目前多数专家已形成共识:膀胱感觉功能特别是容积感受障碍是老年特发性UAB发生的重要原因。但老年膀胱感觉功能降低的机制特别是外周神经机制的研究国内外还鲜有报道。目前大量研究一致认为:感觉末梢上的多种TRP通道包括TRPV4和TRPV1是参与膀胱感觉特别是容积感受的主要通道。同时感觉神经元本身的主动和被动电生理特性也是决定膀胱感觉信号产生和传导的关键因素。虽然膀胱初级感觉神经元膜上TRP通道及其电生理特性已有一些研究,但这些TRP通道功能及神经元电生理特性的改变是否参与老年膀胱感觉功能的降低,进而促进老年特发性UAB的发生未见相关报道。除初级感觉神经在膀胱感觉产生的外周机制中起主要作用外,近年来发现膀胱粘膜上皮在膀胱机械感觉转导中也发挥着重要作用。虽然已经有一些关于膀胱粘膜上皮感受机械刺激的研究和综述,但其感知机械刺激的确切细胞机制尚不清楚。因为存在下尿路症状的老年男性病人通常存在前列腺增生导致的梗阻,而女性通常不存在此因素。因此,在研究膀胱感觉功能的增龄性改变时我们选择了女性和雌性大鼠。依据上述背景,本研究主要探究:1.女性膀胱感觉功能及膀胱收缩功能是否存在增龄性改变;2.膀胱初级感觉神经元及膀胱粘膜上皮在雌性大鼠膀胱感觉功能增龄性改变中的作用及细胞分子机制;3.膀胱粘膜上皮感受机械刺激后胞内Ca2+升高的细胞机制及其增龄性改变。第一部分女性膀胱感觉功能的增龄性降低目的:分析女性尿动力学数据,观察膀胱感觉功能及收缩功能是否存在增龄性的改变。方法:1.收集患有轻度尿失禁及子宫脱垂来我院行尿动力学检测的女性数据,根据排除和纳入标准筛选出受试者235例。2.对受试者行自由尿流率、储尿期压力、排尿期压力-流率及尿液ATP浓度测定。3.根据Matbias年龄段划分原则分为两组:年轻组（30-50岁）和老年组（50-70岁）,比较两组受试者膀胱感觉功能及收缩功能。结果:1.自由尿流率:年轻组最大尿流率（Qmax）明显高于老年组（p<0.001）,排尿量无显着差异（p>0.05）。2.储尿期感觉功能:老年组在膀胱初感觉（FS）、初始尿意（FD）及强烈尿意（SD）时的膀胱容积阈值、压力阈值及膀胱顺应性均高于年轻组（p<0.001）。3.排尿期逼尿肌收缩功能:最大尿流率时逼尿肌压（Pdet@Qmax）及最大逼尿肌压（Pdetmax）老年组与年轻组之间没有差异（p>0.05）。4.尿液ATP含量与膀胱容积阈值相关性分析 年轻组尿液ATP浓度明显高于老年组（p<0.001）。无论年轻组（r=-0.706,p<0.001）还是老年组（r=-0.733,p<0.001）尿液ATP水平均与容积阈值存在负相关。结论:随着年龄的增长,女性膀胱的容积感受及压力感受功能降低,但逼尿肌收缩功能并未改变。这些变化提示感觉功能的降低在老年女性下尿路症状（LUTS）的发生中起重要作用,也提示老年女性膀胱感觉产生的神经生理机制的改变。第二部分老年雌性大鼠膀胱感觉功能下降的外周神经机制目的:观察膀胱初级感觉神经元和膀胱粘膜上皮表达TRP通道（TRPV1、TRPV4）的改变及膀胱初级感觉神经元兴奋性的改变在膀胱感觉功能降低中的作用。方法:选取雌性SD大鼠,年轻组:鼠龄2-3月,老年组:鼠龄15-18月。1.比较两组血中雌激素水平及进行阴道涂片确定其生殖周期。2.代谢仓实验记录两组大鼠清醒状态下排尿行为。3.麻醉下连续膀胱内压（CMG）测定记录排尿时的压力阈值及容积阈值、排尿时最大膀胱压力、排尿量及残余尿量。并观察膀胱内灌注TRPV1的激动剂辣椒素和TRPV4的激动剂GSK上述指标的变化。4.离体膀胱肌条实验记录其收缩产生的张力以及对M受体激动剂卡巴胆碱、辣椒素和GSK的反应。5.免疫组化观察膀胱粘膜上皮TRPV4的蛋白表达水平。钙离子成像记录膀胱粘膜上皮GSK诱发的胞内钙离子升高。6.DiI逆行标记支配膀胱的DRG神经元,全细胞膜片钳技术记录辣椒素诱发的内向电流。7.电流钳的方式记录膀胱DRG神经元膜的被动和主动电生理学特性,以AP产生的电压阈值、电流阈值（基强度）以及对超阈值的反应作为衡量兴奋性的指标。结果:1.年轻大鼠血中雌二醇水平高于老年大鼠（p<0.05）;年轻大鼠阴道细胞学涂片显示有规律的周期性改变,而多数老年大鼠则无。2.代谢仓显示:老年大鼠每次排尿量、24小时摄水量和24小时排尿量均明显高于年轻大鼠（p<0.01）,但24小时排尿频率明显低于年轻大鼠（p<0.05）。3.CMG记录显示:老年大鼠排尿间隔（IVI）、排尿的容积阈值（Vthreshold）、压力阈值（Pthresh）及膀胱顺应性均明显高于年轻大鼠（p<0.01）;膀胱内灌注辣椒素或GSK在老年和年轻大鼠均可引起IVI缩短、Pthresh下降、最大膀胱压（Pmax）及基础膀胱压（Pb）升高,但老年大鼠上述参数的改变幅度明显小于年轻大鼠（p<0.01）。4.离体肌条记录显示:卡巴胆碱引起的肌条收缩幅度及收缩曲线下面积（AUC）年轻大鼠明显低于老年大鼠（p<0.01）;不同频率（10、20、50Hz）及强度（10、30、50、70V）的电刺激、GSK及辣椒素引起的肌条收缩幅度和AUC年轻大鼠均高于老年大鼠（p<0.01）。5.免疫组化显示:老年大鼠TRPV4通道蛋白的表达量明显低于年轻大鼠（p<0.05）。钙成像显示GSK诱发的胞内钙离子升高幅度老年大鼠明显低于年轻大鼠（p<0.001）。6.电压钳记录显示在膀胱DRG神经元辣椒素诱发的内向电流幅度老年大鼠明显低于年轻大鼠（p<0.05）。7.电流钳记录发现:膀胱DRG神经元分为位相型和紧张型两种放电模式。与位相型神经元相比,紧张型神经元细胞直径小、动作电位（AP）上升速率慢、AP持续时间长、AP产生所需电压阈值高及基强度大（p<0.05）。8.在紧张型神经元,膜电容（Cm）、静息电位（RMP）、AP持续时间、AP超射、AP产生所需电压阈值及基强度老年大鼠与年轻大鼠相比均无差异（p>0.05）。9.在位相型神经元,老年大鼠与年轻大鼠相比,AP持续时间长、AP上升速率慢、AP产生所需电压阈值高及AP产生所需的基强度大（p<0.05）,说明老年大鼠位相型神经元兴奋性下降。结论:老年雌性大鼠膀胱感觉神经元TRPV1通道功能降低;位相型神经元兴奋性降低;膀胱粘膜上皮TRPV4通道表达降低;这些分子机制的改变可能导致了老年膀胱感觉功能的下降。这些分子机制的阐明有助于解释老年特发性DU/UAB的发病机制。针对TRP通道,特别是TRPV4通道,可能是未来DU/UAB治疗的关键药物靶点。膀胱位相型而非紧张型神经元兴奋性的增龄性下降,为基于神经元亚型的老年特发性DU/UAB治疗提供了理论依据。第三部分机械刺激膀胱粘膜上皮诱发胞内Ca2+升高的机制及其增龄性改变目的:探讨机械刺激膀胱粘膜上皮诱发胞内钙离子升高的细胞分子机制及其增龄性改变。方法:1.体外培养膀胱粘膜上皮,通过形成液气界面（ALI）给予膀胱粘膜上皮机械刺激。2.钙成像方法记录ALI诱发的胞内钙离子（[Ca2+]i）升高,以多种阻断剂检测细胞膜或内质网（ER）上参与[Ca2+]i升高及ATP释放的离子通道或受体。3.比较年轻组和老年组ALI诱发的[Ca2+]i升高及ATP释放量的差异。4.Western Blot比较两组大鼠膀胱粘膜上皮TRPV4和Pannexin-1通道的差异性表达。结果:1.ALI可重复性地诱发膀胱粘膜上皮[Ca2+]i升高及ATP释放。反应可被非特异性机械敏感型通道阻断剂（GdCl3）阻断。2.上皮钠通道（ENaC）拮抗剂（阿米洛利）、Piezo通道阻断剂（GsMTX4）和连接蛋白通道阻断剂（甘珀酸）均未能阻断ALI诱发的[Ca2+]i升高（p>0.05）;而TRP通道非特异性阻断剂（RR）、TRPV4特异性拮抗剂（HC0674）和Pannexin-1通道阻断剂（10panx）均能阻断ALI诱发的[Ca2+]i升高（p<0.001）,同时10panx可减少ALI诱发的ATP释放量（p<0.001）。免疫荧光显示TRPV4和Pannexin-1通道在膀胱粘膜上皮高度表达。3.零钙HBSS溶液、内质网上Ca2+-ATP酶泵阻断剂（Tg）、IP3受体拮抗剂（Xest）和尼丁受体拮抗剂（兰尼碱）均可降低ALI诱发的[Ca2+]i升高幅度（p<0.001）。说明胞外Ca2+的内流和内质网钙库释放的Ca2+均参与了 ALI诱发的[Ca2+]i的升高。4.ATP水解酶和非选择性嘌呤受体阻断剂（PPADS）可显着抑制ALI诱发的[Ca2+]i升高（p<0.001）,说明自分泌ATP参与了 ALI诱发的[Ca2+]i升高。5.Western Blot显示:膀胱粘膜上皮TRPV4和Pannexin-1通道的蛋白表达水平老年大鼠明显低于年轻大鼠（p<0.05）。钙成像和ATP检测显示:ALI诱发的[Ca2+]i升高幅度和ATP释放量老年大鼠明显低于年轻大鼠（p<0.001）。结论:机械刺激诱发的胞内Ca2+升高由TRPV4和Panexin-1通道的开放导致胞外Ca2+内流启动,内流的Ca2+激活ER上IP3和尼丁受体,引起ER钙库内Ca2+释放入胞浆,进一步促进[Ca2+]i升高;同时机械刺激诱发的ATP释放通过自分泌或旁分泌机制作用于P2X或P2Y受体进一步增加[Ca2+]i浓度。上述任何一种通道或受体的改变都可能影响膀胱机械转导和膀胱感觉功能。膀胱粘膜上皮TRPV4及Pannexin-1通道表达的降低可能是老年大鼠膀胱感觉功能降低的其中一个分子机制。
颜佩,叶连宝,陈伟强[3]（2021）在《慢性阻塞性肺病药物治疗靶点及其药物研发进展》文中研究说明慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是一种以气流受限为主要特征的慢性呼吸道疾病,它与气道和肺部对有害气体或有毒颗粒的慢性炎性反应密切相关,并且有可能进一步发展为肺心病和呼吸衰竭。COPD发病机制复杂,目前普遍认为COPD是多种基因遗传与环境因素相互作用的结果,且尚无安全有效药物用于治疗该疾病。本文从氧化应激、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、免疫机制、细胞衰老和细胞修复机制、细胞坏死和细胞自噬等方面综述了COPD的发病机制,并分别介绍了潜在的治疗靶点以及相关药物的研究进展,主要包括β2受体激动剂、毒蕈碱拮抗剂、茶碱及其衍生物、靶向炎症介质的药物、蛋白酶抑制剂、激酶抑制剂、PED4抑制剂、腺苷受体调节剂、抗氧剂等,以期为COPD的新药研发提供参考。
王伟伟[4]（2021）在《神经肽受体GPR103信号转导机制研究》文中指出神经肽是神经元分泌的细胞间信号分子,在体内充当神经递质,神经调节剂或神经激素,并且在生物发育各个阶段对各种生理功能起重要的调控作用。谷氨酰胺RF-酰胺肽（Pyroglutamine RF-amide peptide,QRFP）是RFamide家族中最新发现的成员,并被鉴定为GPR103内源性配体,GPR103通过与异源三聚体G蛋白结合发挥作用。GPR103及其配体广泛表达于大脑和外周组织中,参与调节体内诸如摄食和能量稳态、神经内分泌和骨骼发育等多种生理功能,可以作为诊断、预防和治疗能量稳态以及内分泌等相关疾病的有效药物靶标。神经肽QRFP前体肽可以水解产生两个C末端酰胺化的成熟肽,分别为26RFa和43RFa。先前的研究报道26RFa和43RFa神经肽均能特异性结合并激活GPR103,但两个神经肽激活GPR103介导的信号通路机制仍存在很大争议。本文中,我们首先检测了两个神经肽介导的信号通路,研究发现在HEK293T细胞中,26RFa刺激GPR103与Gαq和Gαi蛋白偶联,抑制c AMP的生成,并介导胞内Ca2+的动员以及ERK1/2的磷酸化,与先前的报道一致。与26RFa不同的是,43RFa可以激活GPR103与Gαs蛋白偶联促进c AMP的积累,并同时通过Gαq和Gαs蛋白介导Ca2+动员和ERK1/2的磷酸化。我们通过分子动力学模拟预测配体-受体相互作用并结合定点突变的方法,检测受体突变体和配体类似物激活受体介导的信号通路活性差异。结果显示突变体ECL2上的Lys189、Asp191和Leu 202残基对受体与Gα蛋白结合至关重要。在43RFa作用下,Lys189突变为丙氨酸导致受体选择性地与Gαi蛋白结合,Asp191突变为丙氨酸后仅激活Gαq蛋白;而丙氨酸替代Leu 202可致受体由Gαs和Gαq双偶联变为Gαi和Gαq双偶联。研究还揭示,截断N端8个氨基残基的35RFa同样激活GPR103与Gαs和Gαq双偶联,但把Phe10突变为丙氨酸的35RFa-F10A导致受体由Gαs和Gαq双偶联变为Gαi和Gαq双偶联。进一步活体研究表明,43RFa和26RFa均能促进小鼠胰岛细胞的胰岛素分泌,但作用机制不同。43RFa主要通过Gαs-c AMP和Gαq-Ca2+偶联的信号通路促进胰岛素分泌,且作用明显强于26RFa,而26RFa仅通过Gαq依赖的Ca2+信号通路促进胰岛素分泌。糖基化作为GPCR蛋白翻译后修饰的重要过程,影响着蛋白质折叠、分泌、表面表达、蛋白定位、转运、配体结合等多种生理功能。GPR103受体具有三个潜在的N-糖基化位点,两个位于N末端结构域(Asn5和Asn19),一个位于第一个细胞外环（ECL1）(Asn106),但迄今为止,它们在GPR103表达和信号转导中的作用尚未确定。我们结合定点突变的方法（天冬酰胺替换为谷氨酰胺）与糖苷酶PNGase F和N糖基化抑制剂Tunicamycin（衣霉素）,研究N-糖基化在调控GPR103细胞表面表达和信号转导中的作用。结果显示,位于N端的N19和ECL1的N106是N-糖基化位点,位于N5的天冬酰胺并未被糖基化。共聚焦显微镜和定量ELISA分析显示,GPR103的N-糖基化作用对靶向细胞膜并不重要。然而,进一步的结合实验和功能实验表明去除N-糖基化或衣霉素处理导致受体与26RFa结合能力以及介导下游信号通路的能力显着减弱。因此,我们的研究结果表明,对于人QRFP受体GPR103,N糖基化对细胞表面表达并不重要,但却是配体结合和受体激活的先决条件。综上所述,本研究主要从GPR103与配体相互作用及蛋白翻译后修饰对受体的功能影响两部分探索GPR103受体信号转导机制。进一步加深我们对A类GPCR与它们的肽配体尤其是RF家族神经肽与它们的同源受体之间相互作用的理解,为设计以GPR103为靶点的激动剂和拮抗剂药物奠定了基础。
王晓萌[5]（2020）在《中老年慢性阻塞性肺疾病患者实施药物治疗管理后的影响》文中研究说明目的:评价临床药学人员对中老年慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者住院期间进行药物治疗管理（MTM）服务的效果,包括对患者生活质量状况、用药依从性、患者不良反应事件的影响。方法:选取宜春市人民医院2019年5月至2019年11月呼吸内科诊断为COPD的69例中老年患者,采用随机分组方式:（1）MTM组:临床药学人员参与药物治疗管理;（2）对照组:传统医学模式下无临床药学人员参与药物治疗管理。主要观察指标为患者的生活质量状况、用药依从性、药物不良事件（ADE）。结果:两组相比,在性别、年龄、住院时长、患病时长方面均无显着差异（P>0.05）;MTM组患者在出院CAT评分上明显优于对照组,且结果具有显着性差异（P<0.05）,MTM组组内CAT评分比较,出院时评分低于入院时评分,且结果具有显着性差异（P<0.05）;两组对比,MTM组患者的用药依从性较对照组提高,结果具有统计学意义（P<0.05）,MTM组组内比较,患者出院时的MMAS评分高于入院时的MMAS评分,且结果具有显着性差异（P<0.05）,MTM组药物不良事件情况虽有所改善,但结果无统计学意义（P>0.05）。结论:本次研究表明,通过对中老年COPD患者进行住院期间的MTM服务,可以改善患者的生活质量状况,提高用药依从性,从而为患者提供更加优质的医疗服务。
徐婧[6]（2020）在《连朴饮基于脑肠同调途径治疗功能性消化不良的作用机制研究》文中提出目的1研究功能性消化不良（Functional dyspepsia,FD）的中西医治疗现状,拓展温病学经典名方连朴饮（Lianpo Yin,LPY）的适用范围。2探讨连朴饮治疗功能性消化不良多途径、多靶点的作用机制。（1）研究连朴饮对SD正常大鼠胃窦环形平滑肌条舒缩活动的影响及探讨其作用于胃窦环形平滑肌条可能的作用机制。（2）研究连朴饮对功能性消化不良大鼠体重、胃排空及胃窦平滑肌舒缩活动的影响及探讨其对调节功能性消化不良大鼠胃动力的作用机制。（3）研究连朴饮对功能性消化不良大鼠行为学的影响及探讨其对功能性消化不良大鼠“脑-肠”互动的影响。方法1理论研究:通过梳理和分析文献,综合研究连朴饮治疗功能性消化不良的理论、临床及实验研究基础。2实验研究:（1）（1）离体胃窦环行平滑肌条置于盛有Krebs液的组织浴槽中,记录其等长收缩活动,观察累积量连朴饮含药血清（10μL、20μL、40μL、60μL）及等体积正常空白血清（空白对照组）对大鼠胃窦环行肌（均n=8）收缩活动的影响;观察累积量乙酰胆碱（Acetycholine,10-8-10-4mol/L）对胃窦环行肌（均n=8）收缩活动的影响及与连朴饮含药血清作用效应的比较;观察非选择性毒蕈碱（M3）受体阻断剂阿托品（At ropine,10-5mol/L）、外源性一氧化氮（Nitricoxide,NO）供体左旋精氨酸（L-arginine,10-5mol/L）、烟碱（N）受体阻断剂六烃季胺（Hexamet honium,10-5mol/L）对连朴饮含药血清诱发的胃窦环行肌（均n=8）收缩活动的影响。（2）离体胃窦环行平滑肌条置于盛有Krebs液的组织浴槽中,记录其等长收缩活动,观察累积量连朴饮含药上清（400μL、800μL、1200μL、1600μL）及等体积Krebs液（空白对照组）对大鼠胃窦环行肌（均n=8）收缩活动的影响;观察乙酰胆碱（Acetycholine,10-5mol/L）、胆碱能受体激动剂新斯的明（Neostigmine,10-5mol/L）对连朴饮含药上清诱发的胃窦环行肌条（均n=8）收缩活动的影响。（2）领取8日龄SD乳鼠,随机分为正常对照组（Nomal Control,N C,n=10）、功能性消化不良模型组（FD,n=8）、多潘立酮治疗组（Dompe ridone+FD,DPLT+FD,n=8）、连朴饮治疗组（LPY+FD,n=8）,适应性喂养2天。10日龄,采用碘乙酰胺幼鼠刺激法造模:NC组（2%蔗糖0.2ml/天,灌胃）;FD组、DPLT+FD组和LPY+FD组（0.1%碘乙酰胺（溶于2%蔗糖溶液）0.2ml/天,灌胃）,共7天。每周监测体重。造模成功后,第7周进行药物干预,HC组和FD组采用生理盐水灌胃,DPLT+FD组（Domperidone,20mg/kg·d,灌胃）,LPY+FD组（LPY,0.920g/kg·d,灌胃）,持续一周。第8周,进行进食量、胃排空实验。颈椎脱臼处死各组大鼠,分离胃窦,制备胃窦环形平滑肌条,观察各组大鼠胃窦平滑肌条基础状态自发性收缩活动;观察累积量乙酰胆碱（Acetylcho line,10-8-10-4mol/L）及五羟色胺（5-HT,10-5mmol/L）对各组大鼠胃窦平滑肌条自发性收缩活动的影响。（3）领取8日龄SD乳鼠,随机分为正常对照组（Nomal Control,N C,n=10）、功能性消化不良模型组（FD,n=8）、氟西汀治疗组（Fluoxet ine+FD,n=8）、连朴饮治疗组（LPY+FD,n=8）,适应性喂养2天。10日龄,采用碘乙酰胺幼鼠刺激法造模:NC组（2%蔗糖0.2ml/天,灌胃）;F D组、Fluoxetine+FD组和LPY+FD组（0.1%碘乙酰胺（溶于2%蔗糖溶液）0.2ml/天,灌胃）,共7天。每周监测体重。造模成功后,第7周进行药物干预,HC组和FD组采用生理盐水灌胃,Fluoxetine+FD组（Fluoxeti ne,2mg/kg·d,灌胃）,LPY+FD组（LPY,0.920g/kg·d,灌胃）,持续一周。第8周,进行糖水偏嗜实验。颈椎脱臼处死各组大鼠,取双侧海马组织,置于-80℃冰箱保存。运用高效液相色谱法（HPLC）检测各组大鼠海马组织中单胺神经递质5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）的含量。结果1理论研究:在临证中,参照“病证结合”原则,中西医辨病、辨证、辨症相结合;并遵循“异病同治”原则,紧扣病机、据位施方,不拘症状变化,临床各系统、尤其消化系统疾病,但见湿热内蕴,郁阻中焦者,均可使用连朴饮辨治。2实验研究:（1）（1）连朴饮含药血清剂量依赖性促进胃窦环形平滑肌收缩,与空白对照组相比其收缩活动显着增加（均P<0.01）;累积浓度梯度的乙酰胆碱累积量加入促进胃窦环形平滑肌呈剂量依赖性收缩增强,累积浓度10-5mol/L时与连朴饮含药血清最大促进效应（60μL）无明显差异（P>0.05）;Atropine+LPY含药血清、L-arginine+LPY含药血清、He xamethonium+LPY含药血清诱发的胃窦环形平滑肌条收缩活动显着低于单纯连朴饮含药血清诱发的肌条收缩活动（P<0.01）;其中,Atropine完全抑制连朴饮含药血清诱发的肌条收缩活动,L-arginine和Hexameth onium均部分抑制连朴饮含药血清诱发的肌条收缩活动。（2）连朴饮含药上清剂量依赖性抑制胃窦环形平滑肌收缩,与对照组相比其收缩活动显着降低（P<0.01）;各累积剂量连朴饮含药上清均显着抑制了Acetycholine（10-5mol/L）诱发的胃窦环形平滑肌条收缩活动（P<0.01）;最高累积剂量的连朴饮含药上清（1600μL）显着抑制了Neostigmine（10-5mol/L）诱发的胃窦环形平滑肌条收缩活动（P<0.05）。（2）造模后,各功能性消化不良模型组大鼠与正常对照组相比体重和体重增长率均显着降低（P<0.05）,多潘立酮和连朴饮干预治疗后体重及体重增长率均显着增加（均P<0.01）;功能性消化不良模型组大鼠进食量和胃排空率均显着低于正常对照组,经连朴饮治疗后大鼠进食量和胃排空率均显着增加（均P<0.01）,与多潘立酮相比无显着差异（P>0.05）。功能性消化不良模型组大鼠离体胃窦环形平滑肌收缩基础状态收缩频率较正常对照组明显降低（P<0.01）,经连朴饮干预治疗后平滑肌收缩频率明显增强（P<0.01）,与多潘立酮治疗后效果无显着差异（P>0.05）;各组平滑肌收缩振幅无显着差异（P>0.05）。与正常对照组相比,模型组大鼠的胃窦环形平滑肌对累积量乙酰胆碱的反应性显着降低（P<0.01）,经连朴饮干预治疗后大鼠胃窦环形肌条对于累积量乙酰胆碱的反应性显着增加（P<0.01）,在最小效应浓度（10-6mol/L）的收缩效应显着高于模型组（P<0.01）,与多潘立酮比较无显着差异（P>0.05）。各组均在最高累积量乙酰胆碱（10-4mol/L）时达到最大收缩效应,各组之间无显着差异（P>0.05）。与正常对照组相比,模型组大鼠的胃窦环形平滑肌对5-HT（10-5mol/L）的反应性明显减弱（P<0.05）;经连朴饮干预治疗后,大鼠胃窦环行平滑肌对5-HT的收缩反应增加（P<0.05）。（3）与正常对照组相比,功能性消化不良模型组大鼠蔗糖水偏好度明显下降（P<0.01）,经连朴饮干预后,大鼠蔗糖水偏好值明显增高（P<0.05）。功能性消化不良模型大鼠海马组织中单胺递质5-HT、NE含量均显着降低,与正常对照组相比有统计学意义（P<0.01）,而DA含量与对照组相比无统计学差异（P>0.05）;经连朴饮干预治疗后,功能性消化不良模型大鼠海马组织中5-HT及NE含量显着增高（P<0.01）,与氟西汀治疗后的效应相比无统计学意义（P>0.05）。结论1理论研究:拓展温病方的研究思路,同时开拓杂病辨治的思路,扩展连朴饮的临床应用范围,将其作为脾胃内科常见多发病功能性消化不良脾胃湿热证的主治方,有助于温病方（学）的深入研究2实验研究:（1）（1）连朴饮含药血清可促进正常大鼠胃窦环形平滑肌收缩活动,并具有剂量依赖性,其作用机制为主要通过激活毒蕈碱受体,部分通过激活N受体及抑制NO的释放来引起胃窦平滑肌的收缩。（2）连朴饮含药上清可抑制正常大鼠胃窦环形平滑肌收缩活动,并具有剂量依赖性,其作用机制可能与阻断乙酰胆碱途径,发挥抗胆碱能作用有关。（2）功能性消化不良大鼠胃排空延迟,胃窦平滑肌收缩活性明显下降。连朴饮可通过促进胃窦平滑肌收缩,并提高胃窦平滑肌对乙酰胆碱与5-HT的反应性,促进胃排空,从而发挥促胃动力的作用。（3）功能性消化不良大鼠表现出焦虑样或/和抑郁样行为,连朴饮可以改善功能性消化不良大鼠的焦虑样或/和抑郁样行为。连朴饮上调功能性消化不良大鼠海马区单胺递质5-HT、NE水平,可能参与调节“脑-肠”互动障碍,从“脑-肠”轴途径对功能性消化不良发挥治疗效果。3本研究从脑肠同调的双重途径阐释了连朴饮治疗功能性消化不良的作用机制。体现了中医的整体观念,也贴合了罗马IV将功能性消化不良称为“脑-肠”互动障碍性疾病的认知,为功能性消化不良多维度诊疗提供了新的借鉴。
杨卉卉[7]（2020）在《千里光石油醚提取物舒张气管平滑肌及缓解急性肺损伤的研究》文中认为千里光是菊科千里光属多年生草本植物,性苦、寒,归肝、肺经。在《江西民间草药》、《贵州草药》等药典中记载的某些用于治疗咽喉不适、咳嗽和气促等呼吸道疾病的中药配方中常见有千里光,且千里光还具有抑菌和消炎的功效,因此在现代临床中也有广泛应用。但对有关其药物活性成分提取,尤其是在舒张气管平滑肌（ASM）以及在缓解急性肺损伤（ALI）中的作用和机制还未见有相关的研究报道。本论文在提取千里光主要化学组分的基础上,研究其对预收缩ASM的舒张效应及缓解LPS诱导的ALI的作用机制,为千里光进一步的开发利用奠定基础。本论文的研究内容主要包括两部分,具体如下:第一部分:研究千里光舒张气管平滑肌的作用及机理。我们提取了千里光的石油醚组分（Petroleum Ether Extract of Senecio scandens,PEESS）,在组织水平上研究了该提取物对高钾（80 m M K+）或乙酰胆碱（ACh）诱导的小鼠离体气管环预收缩后的舒张作用,并利用L型电压依赖性钙通道（LVDCC）阻断剂Nifedipine及瞬时受体电位通道3（TRPC3）的选择性阻断剂Pyr3探究了PEESS舒张ASM的作用机理。同时,利用分离的气管平滑肌细胞（ASMCs）在细胞水平上探究其对胞质钙离子浓度的影响。利用肺组织切片验证了PEESS对ACh引起的肺内气管收缩的舒张作用。另外,在个体水平上,利用肺功能仪验证了PEESS对小鼠气道阻力的影响。获得的具体实验结果如下:1.以Nifedipine作为阳性对照,发现1.26 mg/m L的PEESS可完全舒张由高钾诱导的ASM收缩,且可通过阻断LVDCC通道,显着性下调由高钾引起的胞外钙离子内流（p<0.01）。2.0.794 mg/m L的PEESS可完全舒张由ACh引起的ASM收缩,而PEESS预敷育ASM也可阻断ACh诱导的收缩效应。同时PEESS还可显着性下调由ACh引起的胞外钙离子内流（p<0.01）。另外,使用TRPC3选择性阻断剂Pyr3能部分抑制ACh诱导的ASM收缩。以上结果表明TRPC3参与了PEESS抑制ACh激发的ASM收缩效应。3.进一步研究发现去除PEESS后,ASM可完全恢复对ACh诱导的收缩效应,表明PEESS对离体组织的舒张作用并非由毒性所致。更进一步在个体实验表明PEESS还可显着抑制ACh引起的气道阻力增加（p<0.05）。综上所述,本研究证明了PEESS通过阻断LVDCC及TRPC3离子通道,抑制Ca2+内流,从而诱导小鼠气管舒张并降低肺通气阻力,具有作为气道扩张剂治疗哮喘的潜在应用价值。第二部分:研究千里光抗炎作用及可能分子机制。本实验以千里光石油醚提取物（PEESS）为材料,通过LPS刺激的RAW264.7细胞炎症模型及LPS诱导的小鼠急性肺损伤模型,探究了千里光的抗炎作用及机制。具体实验结果如下:1.CCK-8结果显示:与对照组相比,20～80μg/m L的PEESS处理RAW264.7细胞24 h后,对细胞增殖能力无明显影响（p>0.05）,表明使用20～80μg/m L的PEESS处理对RAW264.7无明显细胞毒性,可用于后续实验。2.Griess结果显示:PEESS能显着性抑制LPS诱导的RAW264.7细胞的NO分泌（p<0.05）,并具有浓度依赖性。该结果表明PEESS具有显着的抗炎效应。3.对LPS诱导的RAW264.7细胞炎症因子表达水平检测结果表明:与LPS处理组相比,PEESS能显着抑制IL-1β及IL-6的m RNA表达（p<0.05）。该结果表明PEESS可能通过抑制上述促炎因子的表达通路从而发挥抗炎作用。4.对LPS诱导的RAW264.7细胞中影响炎症相关信号蛋白的Western blot检测结果显示:PEESS能显着抑制p-NF-κB p65和p-p44/42 MAPK蛋白表达,并呈现剂量依赖性效应。该结果表明PEESS可能通过抑制与NF-κB及MAPKs通路有关的信号蛋白表达进而影响促炎因子表达水平从而发挥抗炎效应。5.对LPS诱导的小鼠急性肺损伤研究结果显示,利用25、50、100 mg/kg的PEESS腹腔注射治疗ALI小鼠,能显着改善肺部病理性损伤。进一步的RT-PCR结果表明PEESS可显着性抑制LPS诱导的ALI小鼠肺组织中TNF-α、COX-2、i NOS的基因表达（p<0.05）,该结果表明PEESS可通过抑制TNF-α、COX-2、i NOS的基因表达从而对LPS诱导的ALI发挥保护作用。综上所述,PEESS可能通过抑制NO的分泌、IL-1β及IL-6的基因表达及抑制NF-κB、MAPKs通路相关信号蛋白的表达发挥抗炎作用,同时还通过抑制TNF-α、COX-2、i NOS的基因表达缓解急性肺损伤。
谭栗川[8]（2019）在《不同HRCT表型的COPD患者噻托溴铵治疗临床异质性的代谢组学及差异性机制研究》文中研究表明第一部分噻托溴铵治疗不同HRCT表型的COPD患者血清代谢物及临床疗效研究[目的]慢性阻塞性肺疾病（COPD）的异质性导致其接受相同治疗的患者往往表现出不同的治疗效果。COPD患者需要的是针对其自身特征的个体化治疗。我们研究的目的就是想通过代谢组学的方法来研究不同CT表型的COPD患者之间的差异性。[方法]根据患者胸部CT的影像结果,将67位COPD患者分成E表型（n=35人）和M表型（n=32人）。每一位COPD患者均接受了为期3个月的噻托溴铵粉吸入剂的治疗。随后将所有的受试对象分为E型治疗前组（EB,n=35）;E型治疗后组（EA,n=35）;M型治疗前组（MB,n=32）;M型治疗后组（MA,n=32）和正常对照组（N,n=34）。COPD患者组与正常对照组之间,不同分型的COPD患者之间均采用基于核磁共振.（1H-NMR）的代谢组学方法来比较他们之间血清代谢物的差异。[结果]从肺功能的改变和COPD评估测试评分这两项指标上来看,E型COPD患者对于噻托溴铵的治疗效果要优于M型COPD患者。COPD患者和正常人之间的血清代谢物有明显不同,不同分型的COPD患者之间以及同型患者在噻托溴铵治疗前后都具有明显的代谢物差异。出现改变的代谢物有:乳酸,苯丙氨酸,果糖,甘氨酸,天冬酰胺,柠檬酸,丙酮酸,脯氨酸,丙酮,鸟氨酸,脂质,吡哆醇,麦芽糖,甜菜碱,脂蛋白等。这些鉴别出来的代谢物涉及到氨基酸、碳水化合物、脂质、遗传物质和维生素的代谢通路变化。[结论]E型COPD患者噻托溴铵的治疗效果优于M型患者。基于核磁共振的代谢组学方法有潜力区分COPD患者和正常人,以及进一步鉴别不同分型的COPD患者。代谢组学方法可以为未来COPD的个体化治疗带来新的启发。第二部分噻托溴铵治疗不同HRCT表型的COPD患者CHRM2、CHRM3基因多态性的临床研究[目的]慢性阻塞性肺疾病是一种自身遗传因素和环境因素共同作用所导致的一种异质性疾病。分析不同HRCT分型的COPD患者毒蕈碱-胆碱能受体2（CHRM2）和3（CHRM3）的基因多态性,并将其与疾病严重的程度和对治疗的反应相关联起来,从而以讨论不同分型的COPD对噻托溴铵具有不同治疗效果的原因是否与受体基因的遗传因素有关。[方法]筛选455名COPD患者,并根据HRCT分型标准将COPD患者分为表型E（n=238）和表型M（n=217）,并比较两种表型之间的相关临床指标及噻托溴铵治疗效果评估指标的变化。同时对COPD患者行CHRM2和CHRM3基因多态性检测,比较两种基因的基因型分布频率在不同表型的COPD中是否存在差异。同时分别在CHRM2和CHRM3的不同基因型之间进行相关临床指标及噻托溴铵治疗效果评估指标的比较,以期探寻与不同分型的COPD经噻托溴铵治疗产生不同疗效的原因是否与某种基因型相关。[结果]FEV1、FEV1/FVC、FEV1%预计值和CAT评分的改变值上表型E均高于表型M。在表型E和表型M之间,CHRM2rs1824024和CHRM3 rs481036的基因型分布频率在二者之间均没有差异。CHRM2 rs1824024的3个基因型在吸烟情况、急性加重次数、FEV1的改变值、FEV1%预计值改变值、CAT的改变值上均存在明显差异。在CHRM3 rs481036基因型分布中性别、年龄、BMI、现有吸烟者、吸烟情况、急性加重次数、AFEV1、△FEV1/FVC、AFEV1%预计值、△CAT和AmMRC上3个基因型间均没有明显差异。[结论]表型E的COPD患者对噻托溴铵的治疗效果优于表型M的COPD患者。CHRM2rs1824024、CHRM3 rs481036与COPD患者HRCT分型的表型没有相关性,COPD患者是否出现严重的气道壁增厚与CHRM2和CHRM3的基因多态性无关。COPD患者中CHRM2 rs1824024单核苷酸多态性突变纯合子基因型A/A对噻托溴铵的治疗效果要差于野生纯合子基因型C/C和突变杂合子基因型C/A。COPD患者中CHRM3 rs481036单核苷酸多态性基因型在噻托溴铵的治疗反应上没有差异,CHRM3基因多态性可能与COPD噻托溴铵治疗效果无关。第三部分噻托溴铵治疗不同HRCT表型的COPD患者非神经元型胆碱能系统研究[目的]不同HRCT分型的COPD患者对噻托溴铵的治疗具有不同的疗效反应。鉴定不同HRCT分型的COPD患者接受噻托溴铵治疗前后非神经元型胆碱能系统几个主要的组成成分（VAChT、OCTs、CHT1和ChAT）是否存在差异,以此探讨不同HRCT分型COPD患者对噻托溴铵治疗反应的差异是否由于非神经元型胆碱能系统参与其中而引起。[方法]筛选219名COPD患者,根据HRCT分型标准将COPD患者分为表型E（n=116）和表型M（n=103）。在不同表型的COPD患者之间分别比较噻托溴铵治疗前、后VAChT、OCT1、OCT2和CHT1的mRNA表达量和蛋白表达量的变化情况。同时在不同表型的COPD患者之间比较噻托溴铵治疗前、后ChAT酶活性的变化情况。[结果]mRNA表达量:表型E和表型M之间的VAChT、OCT1、OCT2 mRNA表达量在噻托溴铵治疗前后有明显差异变化;表型E和表型M之间CHT1 mRNA表达量在噻托溴铵治疗前后无明显变化。蛋白表达量:表型E和表型M之间的VAChT、OCT1、OCT2蛋白质表达量在噻托溴铵治疗前后均有显着的差异;表型E和表型M之间CHT1蛋白质表达量在噻托溴铵治疗前后无明显变化。酶活性:表型E和表型M的ChAT酶活性在噻托溴铵治疗前后发生了变化。[结论]非神经元型胆碱能系统参与了不同HRCT分型的COPD患者噻托溴铵治疗异质性的过程。不同HRCT表型的COPD患者存在非神经元型胆碱能系统中VAChT、OCT1和OCT2的差异。噻托溴铵的治疗可以降低表型E的COPD患者的非神经元型胆碱能系统中ChAT酶活性从而间接介导不同表型治疗异质性的发生。不同HRCT表型COPD患者噻托溴铵治疗效果的差异可能是由噻托溴铵的抗炎及抗气道重塑作用引起。
丁明敏[9]（2017）在《新型吡唑并嘧啶TRPC3/6/7调节剂的设计、合成及活性研究》文中认为TRPC（Transient Receptor Potential Canonical）通道是一种非选择性的阳离子通道。该类通道在体内多种组织和器官中具有十分重要的生理功能,包括平滑肌的收缩和舒张、肾小球对蛋白的滤过、突触的形成和传递、纤维细胞的分化和伤口愈合、血管张力的调节、细胞的生长和复制等等。TRPC共包含7个亚家族成员TRPC1-7。根据氨基酸序列的同源性和生理功能相似性,这七个亚家族又可进一步分为 TRPC1,TRPC2,TRPC3/6/7,TRPC4/5 四类。TRPC3/6/7 彼此之间的同源性高达65%-78%。从1995年第一个离子通道成员TRPC1被鉴定出来至今已有二十多年的时间,这期间有关TRPC通道的研究也取得了长足进展。但是,由于缺少TRPC通道特异性的调节剂,它们在体内的确切作用仍然无法合理阐明,比如在肾脏和心血管中的作用以及其作用机制等。TRPC3/6/7通道亚型之间的选择性仍然很难控制,但是通过构效关系分析来确定其药效团的方法有望解决激动剂或者抑制剂在这些亚型之间的选择性问题,也能为肾病、心血管疾病或者肿瘤的治疗提供一种新的策略。在本课题早期阶段主要进行TRPC3/6/7激动剂的相关研究,通过一种基于FMP（Fluorescence Imaging Plate Reader Membrane Potential）细胞实验的高通量筛选,发现了一种具有吡唑并嘧啶结构的TRPC6激动剂4o,基于此结构我们设计并合成了 16个类似物,通过FMP实验,钙荧光成像实验以及全细胞电压钳记录实验等,我们筛选出了一系列活性好且直接作用于通道的TRPC3/6/7激动剂。化合物4m-4p在所合成的16个化合物中表现突出,它们对TRPC6的EC50值从1.39±0.01 到7.79±0.05μM 不等,对 TRPC3 的 EC50 值从 19±2到236±47nM不等,对TRPC7的EC50值从90±12到 497±91 nM不等,这些化合物对TRPC3/6/7通道活性的高低为TRPC3>TRPC7>TRPC6。特别是化合物4n,它是所有合成的化合物里面通道活性最好的,其TRPC3的EC50值<20 nM。同时化合物4m-4p的选择性也较好,它们对其它许多TRP通道没有激动作用或者作用特别微弱,而且这些化合物直接作用于通道的方式也是一种新颖的机制。功能性的TRPC6在肿瘤组织中如前列腺、乳腺、脑胶质、肝脏、肾脏、食管、胃以及肺等的肿瘤细胞中均会过表达,而在相应的正常组织细胞中则低表达或者检测不到。TRPC6与肿瘤相关的信号通路以及细胞增殖、变异和凋亡密不可分。有研究表明,在胃癌细胞中TRPC6通道的变化引起的细胞内Ca2+浓度的升高对细胞G2/M期的转变至关重要,故而TRPC6与胃癌的发生发展有着密切联系。通过对TRPC6激动剂4o进行深入的SAR分析及相应的修饰改造后,我们筛选出了一系列新型吡唑并嘧啶TRPC6抑制剂,特别是化合物19c既对TRPC6有着优良的抑制活性（IC50=2.20 ± 0.18 μM）和选择性,也对胃癌细胞MKN45和AGS具有很好的抑制活性,同时在血管新生和划痕实验中均能分别明显抑制HUVEC细胞的血管生成和迁移。同时19c对正常细胞HK-2的毒性非常小。在药代动力学研究中,19c在体内的达峰时间Tmax为4 h,最大血药浓度Cmax为5.35±2.89 μg/mL,平均滞留时间MRT为3.55±0.38 h,药时曲线下面积AUC为28.31±14.78 h*μg/mL,19c 脂质体在给药浓度分别为 100 mg/kg 和 200 mg/kg,给药方式为腹腔注射时,对裸鼠移植AGS瘤生长的抑制率分别为38.5%和61.5%。这些活性和选择性都较好的TRPC6激动剂和抑制剂,为深入研究TRPC相关通道提供了一个很好的药理学工具,也为治疗相关疾病提供了一个新的思路。
孙志刚,王学义[10]（2017）在《精神分裂症认知功能缺陷的药物治疗研究进展》文中认为综述精神分裂症认知功能缺陷的药物治疗进展。
二、选择性毒蕈碱受体激动剂的研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、选择性毒蕈碱受体激动剂的研究（论文提纲范文）
（1）药物干预近视眼发生发展的研究现状（论文提纲范文）
| 1 近视干预的方法 |
| 2 近视的药物干预 |
| 2.1 临床试验期的药物 |
| 2.1.1 毒蕈碱受体拮抗剂 |
| 2.1.2 腺苷受体拮抗剂 |
| 2.1.3 其他药物 |
| 2.2 动物试验期的药物 |
| 2.2.1 多巴胺类药物 |
| 2.2.2 抗炎类药物 |
| 2.2.3 降眼压类药物 |
| 2.2.4 其他类药物 |
| 3 展望 |
（2）老年膀胱感觉功能降低外周神经机制的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词表 |
| 第一部分 女性膀胱感觉功能的增龄性降低 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第二部分 老年雌性大鼠膀胱感觉功能降低的外周神经机制 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第三部分 机械刺激诱发膀胱粘膜上皮胞内钙离子升高的机制及其增龄性改变 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 磨胱感觉功能的外周调控 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
| 英文论文1 |
| 英文论文2 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（3）慢性阻塞性肺病药物治疗靶点及其药物研发进展（论文提纲范文）
| 1 COPD的致病因素 |
| 2 COPD的发病机制 |
| 2.1 氧化应激 |
| 2.2 蛋白酶/抗蛋白酶失衡 |
| 2.3 免疫机制 |
| 2.4 细胞衰老和细胞修复机制 |
| 2.5 细胞坏死和细胞自噬 |
| 3 COPD治疗药物的临床研究进展 |
| 3.1 支气管扩张药物 |
| 3.1.1 β2受体激动剂 |
| 3.1.2 毒蕈碱拮抗剂 |
| 3.1.3 作用于β2受体和毒蕈碱受体的双靶点药物 |
| 3.1.4 LAMAs和LABAs药物的联合应用 |
| 3.1.5 茶碱及其衍生物 |
| 3.2 具有抗炎作用的靶点药物 |
| 3.2.1 靶向炎症介质的药物 |
| 3.2.2 蛋白酶抑制剂 |
| 3.2.3 激酶抑制剂 |
| 3.2.4 PED4抑制剂 |
| 3.3 抗氧剂 |
| 4 总结与展望 |
（4）神经肽受体GPR103信号转导机制研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 人神经肽QRFP及其受体的研究现状 |
| 1.1.1 RFa神经肽 |
| 1.1.2 QRFP及其受体GPR103 的发现 |
| 1.1.3 QRFP及其受体介导的生理功能 |
| 1.2 G蛋白偶联受体信号转导研究 |
| 1.2.1 G蛋白偶联受体活化的结构基础 |
| 1.2.2 G蛋白偶联受体变构调节 |
| 1.2.3 G蛋白偶联受体偏向性信号转导 |
| 1.3 G蛋白偶联受体蛋白翻译后修饰 |
| 1.3.1 蛋白翻译后修饰 |
| 1.3.2 GPCR中的蛋白翻译后修饰 |
| 1.3.3 糖基化修饰在GPCR中的作用 |
| 1.4 参与胰岛素分泌调控的GPCRs |
| 1.4.1 胰岛β细胞中GPCR的表达 |
| 1.4.2 GPCR调控胰岛素分泌机制 |
| 1.5 前景展望 |
| 1.6 研究意义 |
| 第二章 人神经肽QRFP与其受体相互作用的结构基础 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 实验材料 |
| 2.2.2 实验方法 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 GPR103 配体 43RFa活性明显高于配体 26RFa |
| 2.3.2 26RFa和43RFa通过GPR103 激活不同的信号通路 |
| 2.3.3 GPR103/43RFa复合物结构的同源建模 |
| 2.3.4 突变体K189A、D191A和 K196A对 43RFa介导下游信号通路的影响 |
| 2.3.5 L202A和 Y214A突变为丙氨酸对43RFa介导下游信号通路的影响 |
| 2.3.6 配体截断体 35RFa及突变体 35RFa-F10A对受体激活的影响 |
| 2.3.7 43RFa和26RFa及35RFa-F10A对胰岛素分泌的调节作用 |
| 2.4 小结与讨论 |
| 第三章 GPR103 N-糖基化对配体结合和受体激活影响及其机制研究 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.2.1 实验材料 |
| 3.2.2 实验方法 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 GPR103 N-糖基化发生在N端结构域和第一个胞外环上 |
| 3.3.2 GPR103 糖基化不影响细胞表面表达 |
| 3.3.3 N-连接糖基化的缺失削弱了激动剂介导的信号转导 |
| 3.3.4 N-连接的糖基化是配体与受体结合所必需的 |
| 3.3.5 N-糖基化在GPR103 功能选择性中的作用 |
| 3.3.6 内源性GPR103 的N-糖基化对于受体激活至关重要 |
| 3.4 小结与讨论 |
| 第四章 全文总结 |
| 4.1 主要研究成果 |
| 4.2 本文创新点 |
| 4.3 本文的不足与后续研究展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（5）中老年慢性阻塞性肺疾病患者实施药物治疗管理后的影响（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词 |
| 前言 |
| 1 COPD的临床常用治疗药物概况 |
| 1.1 β肾上腺素受体激动剂 |
| 1.2 M(毒蕈碱型)胆碱受体拮抗剂 |
| 1.3 吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids,ICS) |
| 1.4 联合用药 |
| 1.5 祛痰药 |
| 1.6 其他药物(中成药) |
| 2 针对中老年COPD患者的药物治疗管理实践 |
| 2.1 资料与方法 |
| 2.1.1 一般资料 |
| 2.1.2 纳入标准 |
| 2.1.3 排除标准 |
| 2.1.4 方法设计 |
| 2.2 药物治疗管理实施 |
| 2.2.1 住院期间药物治疗管理实施流程 |
| 2.2.2 药物治疗管理服务内容 |
| 2.2.3 治疗药物选用 |
| 2.2.4 患者出院时药物治疗管理 |
| 2.3 观察指标 |
| 2.3.1 CAT(COPD assessment test)患者生活质量评价量表问卷 |
| 2.3.2 Morisky服药依从性量表(Moriskymedicationadherencescale8-itemversion,MMAS8-item version) |
| 2.3.3 药物不良反应事件(adverse drug events,ADEs) |
| 2.4 统计学方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 两组患者各阶段参与人数 |
| 3.2 两组患者基线数据比较 |
| 3.3 住院前后两组患者CAT评分比较 |
| 3.4 患者单组组内比较CAT评分出入院差距 |
| 3.5 住院前后两组患者Morisky服药依从性量表评分比较 |
| 3.6 患者单组组内比较Morisky评分出入院差距 |
| 3.7 MTM组不良反应发生情况 |
| 3.8 患者出院6个月后随访情况 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 附录一 |
| 附录二 |
| 附录三 |
| 附录四 |
| 个人实习经历与发表文章 |
（6）连朴饮基于脑肠同调途径治疗功能性消化不良的作用机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 第一部分 现代医学对功能性消化不良的基础研究 |
| 1 现代医学对功能性消化不良的概述 |
| 2 功能性消化不良的流行病学 |
| 3 功能性消化不良的危险因素 |
| 4 现代医学对功能性消化不良发病机制的认识 |
| 4.1 胃肠感觉运动障碍 |
| 4.2 内脏高敏性 |
| 4.3 胃酸 |
| 4.4 幽门螺杆菌感染 |
| 4.5 脑-肠互动障碍 |
| 4.6 十二指肠粘膜完整性受损和低级别粘膜炎症 |
| 4.7 消化道微生物群的变化 |
| 5 功能性消化不良的治疗 |
| 5.1 一般治疗 |
| 5.2 根除HP治疗 |
| 5.3 抑酸治疗 |
| 5.4 促胃肠动力药 |
| 5.5 调节胃适应性舒张功能药物 |
| 5.6 调整内脏高敏药 |
| 5.7 中枢神经调节剂 |
| 5.8 肠道菌群调节剂 |
| 5.9 抗焦虑、抑郁药物 |
| 6 讨论与结论 |
| 第二部分 中医学对功能性消化不良的理论研究 |
| 1 病名源流 |
| 2 病因病机 |
| 2.1 古代医家对功能性消化不良病因病机的认识 |
| 2.2 现代医家对功能性消化不良病因病机的研究 |
| 3 功能性消化不良的中医证型研究 |
| 3.1 证型分布规律 |
| 3.2 脾胃湿热证 |
| 4 中医对功能性消化不良治法的研究 |
| 4.1 古代医家对功能性消化不良治法的认识 |
| 4.2 现代医家对功能性消化不良治法的研究 |
| 4.3 功能性消化不良的辨证论治 |
| 5 连朴饮治疗功能性消化不良的基础研究 |
| 5.1 现代医家对连朴饮治疗功能性消化不良的研究 |
| 5.2 连朴饮的前期探索性研究 |
| 6 讨论与总结 |
| 实验一 连朴饮对正常大鼠胃窦平滑肌舒缩活性的影响及机制研究.. |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 连朴饮组成与制备 |
| 2.2 实验动物 |
| 2.3 实验仪器和设备 |
| 2.4 实验试剂 |
| 2.5 实验分组 |
| 2.6 配制Krebs缓冲液 |
| 2.7 制备连朴饮含药血清 |
| 2.8 Ussing chamber制备连朴饮含药上清 |
| 2.9 胃窦平滑肌条实验前准备 |
| 2.10 离体胃窦平滑肌条实验 |
| 2.11 数据分析 |
| 2.12 统计学分析 |
| 3 结果与分析 |
| 3.1 连朴饮含药血清对胃窦平滑肌舒缩活动的影响及机制 |
| 3.2 连朴饮含药上清对胃窦平滑肌舒缩活动的影响及机制 |
| 4 讨论和结论 |
| 实验二 连朴饮对功能性消化不良模型大鼠胃动力的调节作用 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 药物与制备 |
| 2.2 实验动物 |
| 2.3 主要器材和设备 |
| 2.4 实验试剂 |
| 2.5 配制Krebs缓冲液 |
| 2.6 动物分组与功能性消化不良大鼠模型 |
| 2.7 胃排空实验 |
| 2.8 胃窦平滑肌条实验 |
| 2.9 观察胃窦平滑肌条对累积量乙酰胆碱的收缩反应 |
| 2.10 观察胃窦平滑肌肌条对高浓度K+及5-HT的反应性 |
| 2.11 肌条收缩数据处理 |
| 2.12 数据处理及统计学分析 |
| 3 结果与分析 |
| 3.1 连朴饮对功能性消化不良大鼠体重的影响 |
| 3.2 连朴饮对功能性消化不良大鼠进食量和胃排空的影响 |
| 3.3 连朴饮对功能性消化不良大鼠离体胃窦平滑肌基础收缩活动的影响 |
| 3.4 连朴饮对功能性消化不良大鼠离体胃窦平滑肌乙酰胆碱反应力的影响 |
| 3.5 连朴饮在功能性消化不良大鼠离体胃窦平滑肌对高浓度K+及5-HT的反应性中的影响 |
| 4 讨论与结论 |
| 实验三 连朴饮对功能性消化不良大鼠“脑-肠”轴的调节作用 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 药物与制备 |
| 2.2 实验动物 |
| 2.3 主要器材和设备 |
| 2.4 实验试剂 |
| 2.5 动物分组与功能性消化不良大鼠模型 |
| 2.6 糖水偏嗜实验 |
| 2.7 海马单胺递质(5-HT、NE、DA)检测 |
| 2.8 数据处理及统计学分析 |
| 3 结果与分析 |
| 3.1 连朴饮对大鼠行为学的影响 |
| 3.2 连朴饮对海马单胺递质(5-HT、NE、DA)的影响 |
| 4 讨论与结论 |
| 讨论与总结 |
| 1 功能性消化不良中西医治疗的现状 |
| 2 连朴饮治疗功能性消化不良的临床及实验研究基础 |
| 2.1 连朴饮方源及组方分析 |
| 2.2 连朴饮的拓展应用 |
| 2.3 功能性消化不良脾胃湿热证 |
| 2.4 连朴饮治疗功能性消化不良的实验基础 |
| 3 连朴饮治疗功能性消化不良多途径、多靶点作用机制研究 |
| 3.1 连朴饮调节胃肠动力障碍作用机制研究 |
| 3.2 连朴饮调节“脑-肠”互动障碍作用机制研究 |
| 4 本研究的创新点 |
| 5 不足与展望 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录一:综述 |
| 参考文献 |
| 附录二:攻读博士学位期间取得的成果 |
| 致谢 |
（7）千里光石油醚提取物舒张气管平滑肌及缓解急性肺损伤的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| Part Ⅰ PEESS舒张小鼠气管平滑肌的作用机理 |
| 第一章 前言 |
| 1.1 哮喘发病机理及治疗现状 |
| 1.1.1 气道平滑肌参与哮喘发病 |
| 1.1.2 影响平滑肌收缩的主要Ca~(2+)有关离子通道 |
| 1.1.3 支气管扩张剂 |
| 1.2 千里光的研究背景 |
| 1.2.1 千里光药理活性 |
| 1.2.2 千里光药用成分与平滑肌收缩的关系 |
| 1.3 本文构想 |
| 1.3.1 研究目的 |
| 1.3.2 研究思路 |
| 第二章 实验材料与方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验动物与材料 |
| 2.1.2 实验仪器 |
| 2.1.3 实验药品 |
| 2.2 溶液配制 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 PEESS的制备 |
| 2.3.2 气管收缩/舒张值的测量 |
| 2.3.3 急性气管平滑肌细胞的分离 |
| 2.3.4 钙离子成像 |
| 2.3.5 离体肺部支气管切片的获取 |
| 2.3.6 肺部气道阻力的测量 |
| 2.3.7 数据统计 |
| 第三章 实验结果 |
| 3.1 PEESS可舒张高钾引起的平滑肌收缩 |
| 3.2 PEESS可阻止高钾诱导的Ca~(2+)内流 |
| 3.3 PEESS可舒张ACh引起的平滑肌收缩 |
| 3.4 LVDCC和 TRPC3对ACh诱导气道平滑肌收缩的影响与Ca~(2+)有关 |
| 3.5 PEESS对相关钙离子通道的阻断作用并非药物毒性的影响 |
| 3.6 PEESS可在离体肺内气管水平舒张气管平滑肌 |
| 3.7 PEESS能降低小鼠的呼吸系统阻力 |
| 第四章 讨论 |
| 第五章 小结 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 主要创新点 |
| 5.3 展望 |
| Part Ⅱ PEESS缓解小鼠肺损伤作用机制研究 |
| 第一章 前言 |
| 1.1 急性肺损伤概述 |
| 1.2 参与急性肺损伤的炎症因子 |
| 1.3 LPS在肺中的信号转导 |
| 1.4 本文构想 |
| 第二章 实验材料与方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 实验细胞与动物 |
| 2.1.2 实验仪器 |
| 2.1.3 实验药品及试剂 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 实验试剂配制 |
| 2.2.2 细胞培养 |
| 2.2.3 LPS诱导巨噬细胞RAW264.7 炎症模型的建立 |
| 2.2.4 细胞分组及给药处理 |
| 2.2.5 PEESS对 LPS诱导巨噬细胞RAW264.7 的抗炎作用 |
| 2.2.6 动物饲喂 |
| 2.2.7 LPS诱导急性肺损伤小鼠模型的建立 |
| 2.2.8 动物分组及给药处理 |
| 2.2.9 PEESS对 LPS诱导急性肺损伤小鼠的保护作用 |
| 2.2.10 统计学分析 |
| 第三章 实验结果 |
| 3.1 PEESS对 LPS诱导巨噬细胞RAW264.7 的抗炎作用 |
| 3.1.1 PEESS对 RAW264.7 细胞增殖的影响 |
| 3.1.2 PEESS对 LPS诱导的RAW264.7 细胞分泌NO的影响 |
| 3.1.3 PEESS对 LPS诱导的RAW264.7 细胞分泌炎症因子基因表达量的影响 |
| 3.1.4 PEESS对 LPS诱导的RAW264.7 细胞NF-κB、MAPKs相关蛋白表达水平的影响 |
| 3.2 PEESS对 LPS诱导急性肺损伤小鼠肺组织的保护作用 |
| 3.2.1 PEESS对 ALI小鼠肺组织病理学切片形态的影响 |
| 3.2.2 PEESS对 ALI小鼠肺组织中相关炎症基因表达量的影响 |
| 第四章 讨论 |
| 第五章 小结 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 主要创新点 |
| 5.3 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 A 英文缩略词表 |
| 致谢 |
（8）不同HRCT表型的COPD患者噻托溴铵治疗临床异质性的代谢组学及差异性机制研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一部分 噻托溴铵治疗不同HRCT表型的COPD患者血清代谢物及临床疗效研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 噻托溴铵治疗不同HRCT表型的COPD患者CHRM2、CHRM3基因多态性的临床研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 噻托溴铵治疗不同HRCT表型的COPD患者非神经元型胆碱能系统研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
| 昆明医科大学研究生学位论文答辩后修改情况表 |
（9）新型吡唑并嘧啶TRPC3/6/7调节剂的设计、合成及活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 简写说明 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 TRP通道简介 |
| 1.1.1 TRP通道的发现 |
| 1.1.2 TRP通道的分布与分类 |
| 1.2 TRPC通道简介 |
| 1.2.1 TRPC1通道简介 |
| 1.2.2 TRPC2通道简介 |
| 1.2.3 TRPC3通道简介 |
| 1.2.4 TRPC4通道简介 |
| 1.2.5 TRPC5通道简介 |
| 1.2.6 TRPC6通道简介 |
| 1.2.7 TRPC7通道简介 |
| 1.3 TRP家族己知的电镜结构 |
| 1.4 TRPC6通道的作用机制 |
| 1.5 TRPC激动剂的研究现状 |
| 1.5.1 DAG/DOG/OAG |
| 1.5.2 二十碳四烯酸(20-HETE) |
| 1.5.3 氟灭酸(Flufenamate,FFA) |
| 1.5.4 贯叶金丝桃素(Hyperforin) |
| 1.5.5 GSK1702934A |
| 1.5.6 倍半萜烯((-)-Englerin A) |
| 1.6 TRPC抑制剂的研究现状 |
| 1.6.1 镧系金属离子 |
| 1.6.2 2-氨基乙酯二苯基硼酸(2-APB) |
| 1.6.3 克霉唑(Clotrimazole) |
| 1.6.4 诺孕酯(Norgestimate) |
| 1.6.5 8009-5364 |
| 1.6.6 SKF96365 |
| 1.6.7 GSK系列 |
| 1.6.8 乙酰落叶松酯(Larixyl Acetate) |
| 1.6.9 4-甲基-2-(1-哌啶)-喹啉(ML204) |
| 1.6.10 苯并咪唑类化合物 |
| 1.7 TRPC6与肿瘤 |
| 1.7.1 TRPC6与胃癌 |
| 1.7.2 TRPC6与肺肿瘤 |
| 1.7.3 TRPC6与肝肿瘤 |
| 1.7.4 TRPC6与食管癌 |
| 1.7.5 TRPC6与前列腺癌 |
| 1.7.6 TRPC6与乳腺癌 |
| 1.7.7 TRPC6与脑胶质瘤 |
| 1.8 本课题研究思路 |
| 参考文献 |
| 第2章 TRPC3/6/7激动剂的设计、合成及生物活性研究 |
| 2.1 先导化合物4o的发现及其体外生物活性研究 |
| 2.2 激动剂的合成 |
| 2.3 TRPC3/6/7激动剂的筛选及体外活性研究 |
| 2.3.1 Ca~(2+)荧光成像实验 |
| 2.3.2 化合物4m-4p对TRPC6的活性研究 |
| 2.3.3 化合物4m-4p对TRPC3/7的活性研究 |
| 2.3.4 化合物4m-4p对不同TRP通道的选择性 |
| 2.3.5 化合物4p对大鼠肾小球系膜细胞中[Ca~(2+)]i的研究 |
| 2.4 本章小结 |
| 2.5 实验部分 |
| 2.5.1 药理学实验 |
| 2.5.1.1 实验仪器和试剂 |
| 2.5.1.2 细胞系及细胞培养 |
| 2.5.1.3 Ca~(2+)荧光成像与膜电位荧光成像实验 |
| 2.5.1.4 电生理实验 |
| 2.5.2 化学实验 |
| 2.5.2.1 实验仪器与设备 |
| 2.5.2.2 化合物的合成与表征 |
| 参考文献 |
| 第3章 TRPC3/6/7抑制剂的设计、合成及生物活性研究 |
| 3.1 TRPC3/6/7抑制剂的设计与合成 |
| 3.2 TRPC3/6/7抑制剂的筛选及体外活性研究 |
| 3.2.1 TRPC6抑制剂的筛选及构效关系研究 |
| 3.2.2 抑制胃癌细胞生长活性研究 |
| 3.2.3 抑制剂对不同TRP通道的活性研究 |
| 3.2.4 化合物19c电生理实验 |
| 3.2.5 化合物19c抑制不同肿瘤细胞生长活性研究 |
| 3.2.6 化合物19c对正常细胞毒性的研究 |
| 3.2.7 化合物19c对胃癌细胞表达TRPC6蛋白的影响 |
| 3.2.8 化合物19c血管新生实验 |
| 3.2.9 化合物19c细胞迁移实验 |
| 3.3 化合物19c的体内抗肿瘤活性研究 |
| 3.3.1 化合物19c脂质体的制备 |
| 3.3.2 化合物19c的药代动力学研究 |
| 3.3.3 化合物19c对裸鼠移植AGS肿瘤细胞的生长抑制研究 |
| 3.3.4 化合物19c对裸鼠移植前列腺癌的生长抑制研究 |
| 3.4 本章小结 |
| 3.5 化学实验部分 |
| 3.5.1 实验仪器与试剂 |
| 3.5.2 化合物的合成与表征 |
| 参考文献 |
| 第4章 总结与展望 |
| 附录Ⅰ 部分化合物的NMR图谱 |
| 附录Ⅱ 部分化合物的HPLC图谱 |
| 附录Ⅲ 攻博期间的研究成果 |
| 致谢 |
（10）精神分裂症认知功能缺陷的药物治疗研究进展（论文提纲范文）
| 1 多巴胺D1受体激动剂 |
| 2 5-羟色胺(5-HT)1A受体激动剂 |
| 3 血清素受体拮抗剂 |
| 4 烟碱受体激动剂 |
| 5 毒蕈碱受体激动剂 |
| 6 Ach酯酶抑制剂 |
| 7 谷氨酸能药物 |
| 8 GABA能激动剂 |
| 9 其他药物 |
四、选择性毒蕈碱受体激动剂的研究（论文参考文献）
- [1]药物干预近视眼发生发展的研究现状[J]. 王甜甜,张荣荣,吴昌凡. 中国临床药理学与治疗学, 2021(07)
- [2]老年膀胱感觉功能降低外周神经机制的研究[D]. 温吉亮. 山东大学, 2021(10)
- [3]慢性阻塞性肺病药物治疗靶点及其药物研发进展[J]. 颜佩,叶连宝,陈伟强. 中国药科大学学报, 2021(02)
- [4]神经肽受体GPR103信号转导机制研究[D]. 王伟伟. 浙江大学, 2021(01)
- [5]中老年慢性阻塞性肺疾病患者实施药物治疗管理后的影响[D]. 王晓萌. 宜春学院, 2020(12)
- [6]连朴饮基于脑肠同调途径治疗功能性消化不良的作用机制研究[D]. 徐婧. 湖北中医药大学, 2020(08)
- [7]千里光石油醚提取物舒张气管平滑肌及缓解急性肺损伤的研究[D]. 杨卉卉. 中南民族大学, 2020(08)
- [8]不同HRCT表型的COPD患者噻托溴铵治疗临床异质性的代谢组学及差异性机制研究[D]. 谭栗川. 昆明医科大学, 2019(05)
- [9]新型吡唑并嘧啶TRPC3/6/7调节剂的设计、合成及活性研究[D]. 丁明敏. 武汉大学, 2017(01)
- [10]精神分裂症认知功能缺陷的药物治疗研究进展[J]. 孙志刚,王学义. 临床精神医学杂志, 2017(02)